关于受试者知情同意的审查——中医药研究伦理审查特点研究(五)

张金钟

(1 陕西省健康文化研究中心，陕西 咸阳 712046，jzh098@126.com; 2天津中医药大学，天津 301617)

受试者必须对其参加的生物医药研究的意义、目的，特别是参加研究的风险和受益充分知情，受试者必须自愿参加研究，是生物医药研究人体试验不可逾越的底线，是生物医药研究伦理审查的重中之重。中医药研究受试者知情同意的审查有没有特点？在中医药研究伦理审查中，怎样强化对受试者知情同意的审查？这既是中医药研究伦理审查研究必须思考、回答的问题;也是进一步提高中医药研究伦理审查整体水平必须着力解决的问题。

1 中医药研究知情同意伦理审查研究的三个维度

在中医药研究伦理审查中，强化对受试者知情同意的审查，应当紧密结合中医药研究特点的实际、紧密结合中医药研究受试者权益的实际、紧密结合中医药研究者的实际，这是研究中医药研究知情同意伦理审查的三个维度。

1.1 中医药研究特点的维度

中医药的特点、中医药研究的特点，是思考中医药研究受试者知情同意伦理审查的极其重要的维度。这个维度凸显了伦理审查维护生物医药研究受试者权益的责任。因为，伦理审查不仅要审查受试者知情同意的形式即受试者是否知情、同意，而且要审查受试者知情的内容；生物医药研究合乎伦理的性质不仅体现在受试者对参加研究项目的知情同意上，更要体现在确保受试者安全上。而对受试者知情内容即与受试者安全相关的研究内容的审查，是保障受试者安全、维护包括知情同意权在内的受试者权益的前提。这是做在受试者阅读、签署知情同意书之前的工作，是伦理委员会对受试者负责，对社会负责的基础性工作。

中医药研究受试者知情同意的伦理审查与西医、西药研究伦理审查比较，有共同之处。比如，对没有临床应用基础项目的审查，要认真审查项目的理化试验、动物试验的情况，要着重审查动物试验的结果、着重审查动物试验中有无不良反应、不良反应出现的频率、不良反应的处置；对有人体试验基础的项目的审查，要认真审查人体试验的结果，着重审查人体试验中有无不良反应、不良反应出现的频率、不良反应的处置。

中医药研究受试者知情同意伦理审查的特点在于，要注重审查研究项目的临床基础。因为，绝大多数的中医药研究项目是具有临床基础的。中医药研究受试者知情同意伦理审查的特点就根源于众多中医药研究共有的这个特点。中医药研究具有显著的复杂性，中医药学具有复杂性科学的特点，其有效性的内在机理是现有的科学技术难以揭示的。但是，其有效性可以通过临床应用效果来证明。由于中医药研究有临床应用基础，就必须认真审查其临床应用的情况，特别要着重审查临床应用中有无不良反应、不良反应的性质、不良反应出现的频率[1]。当然，在审查项目的临床应用情况的基础上，还要审查临床应用效果依据的内在机理，包括审查该项试验的设计是否贯彻了中医整体观念、辨证论治原则，是否体现了中医思维，要审查该项试验依据的完整的理、法、方、药逻辑链[2-3]。显著的临床应用效果和坚实的中医理论依据、辨证论治方法，是中医药研究中受试者安全的基本保障，对此，受试者应充分知情。知情同意书能否反映中医药研究的这个特点，使受试者对可能参加的试验充分知情？受试者同意参加试验的决定是否建立在对试验充分知情的基础上？以上是主审委员审查、伦理会议审查的重点。

1.2 中医药研究受试者权益的维度

思考中医药研究知情同意伦理审查特点的第二个维度，是中医药研究中受试者权益。前已论及，中医药研究受试者参加试验前必须知晓其将要参加试验的目的、内容，确认自己的权利、义务、可能面对的风险和风险防控措施，必须表达自愿作为受试者参加研究的意愿。在伦理审查中，伦理委员会要审查受试者是否对参加的研究项目真正知情、其同意参加试验是否为真实意愿的表达。这是生物医药研究伦理审查的重要内容，是伦理委员会的职责所在，是尊重、维护受试者权益的基本要求，已经成为伦理审查理论研究和实践操作的共识。但也必须看到，在伦理审查实践中，尊重、维护受试者知情同意权的自觉性和整体水平，还需要提高，仍有许多工作要做。

其中，最基础性的工作，是遵守法规、弘扬道德。法作为道德的底线，可以发挥强有力的维护道德的作用。事实充分证明，有关维护人体试验受试者知情同意权的各项法规，在规范生物医药研究的人体试验、维护受试者知情同意权上，已经发挥了很大的作用。但这只是维护受试者知情同意权的底线性工作，维护受试者知情同意权还有一项同样重要甚至更为重要的工作，就是道德建设。因为，维护道德的法律法规也需要道德进步来保障。维护人体试验受试者知情同意权，法制建设十分重要，但不能停留在颁布法规、一般性要求的水平上，而要深入细致地说明立法对维护人体试验受试者知情同意权的道德价值，使维护法规尊严、依法保护受试者权益成为道德自觉。这是维护人体试验受试者权益、防止伦理审查“走过场”的强基之策。比如，伦理委员会对受试者是否知情同意的审查，应当做到形式与内容的统一，既包括审查有人体试验的项目有没有知情同意书、审查受试者是否签订了知情同意书，即注重对知情同意书的“形式审查”，更要注重审查受试者签订的知情同意书的内容。因为，维护受试者权益，审查受试者知情同意的内容比审查知情同意的形式更为重要。而只有切实站在维护受试者权益的立场上，才能自觉地审视与受试者安全、受益相关的试验设计、人体试验中的问题，才能切实保障受试者安全。这是加强伦理委员会自身建设，提高伦理委员会成员道德水平的重要性所在，是伦理委员会建设中应长抓不懈的工作。

就中医药研究伦理而言，加强中医药伦理审查委员会自身建设，提高伦理委员会成员道德水平，包括一个重要的途径，就是继承、弘扬中医学的道德传统。“医乃仁术”是中医学的本质特征，医德与医术有机结合是中医学鲜明的理论、实践传统。无论是对疾病发生原因的认识，还是疾病的预防、诊断、治疗、康复，还是医学人才培养，都贯穿了对人的尊重、对患者安全的维护。《黄帝内经》的“天覆地载，万物悉备，莫贵于人”；《褚氏遗书》的“差其毫厘，损其性命”；孙思邈的“若有疾厄来求救者，不得问其贵贱贫富，长幼妍媸，怨亲善友，华夷愚智，普同一等，皆如至亲之想”“见彼苦恼，若己有之”；宋代《省心录·论医》的“无恒德者，不可以作医，人命生死之所系”；元代曾世荣《活幼心书》的“医门一业，慈爱为先，尝存救治之心，方集古贤之行”；清代费伯雄《医方论》的“我之有疾，望医之相救者何如？我之父母妻子有疾，望医之相救者何如？”“易地而观则利自淡矣。利心淡则良心现，斯畏心生”，如此等等，可谓遍及中医经典和实践传统。需要指出的是，这些亘古至今源远流长、代代传承的中医道德传统，不仅在中医临床实践中熠熠生辉，也要在当代中医药研究中发扬。这不仅因为中医学研究是中医学的重要组成部分，还在于大多中医药研究是在中医临床上开展的，质言之，中医药研究的大多受试者是患者，是为中医学发展志愿服务的奉献者。

可见，中医临床机构的医德医风建设与坚持中医药研究伦理审查的基本原则是紧密相连的，二者相互统一，相互促进。道德建设是维护受试者安全，提高中医药研究伦理审查整体水平的重要保障。近年来的中医药研究伦理审查培训，已经起到了很好的规范伦理审查操作的作用，解决了伦理审查“怎么做”的问题，接下来，应在解决“为什么这么做”上下功夫。伦理审查培训的重点应由提高伦理委员会的审查能力向强化素质与能力的统一、提高伦理审查委员会整体水平过渡。

1.3 中医药研究者的维度

对受试者知情同意的伦理审查意义重大，伦理委员会在维护受试者权益上发挥着不可替代的作用，但从根本的意义上说，维护受试者权益的基本主体，还是研究者。从研究项目的构思、整体设计、受试者招募公告、受试者知情同意书的撰写、受试者遴选、受试者知情同意的签署，到受试者安全、受试者知情同意的全过程管理，都是由研究者落实的。伦理委员会对受试者知情同意审查的针对性和价值，就在于研究者中存在着轻视甚至无视受试者知情同意的问题。所以，只有提高中医药研究者遵守法律法规、恪守道德的自觉性，变被动接受伦理审查为主动接受伦理审查、自觉维护受试者安全，才能在根本上维护受试者权益，这是强化知情同意伦理审查的治本之策。

从中医药研究者的角度看，对受试者知情同意重要性的认识不到位，常与两个片面性认识相关。一是中药毒副作用小，受试者安全；二是受试者参加研究是受益的，受到损害后能获得医疗和相应赔偿，可抵消风险。

对于前者，必须指出，药物均有毒副作用，中药也不例外。中医自古重视药物的毒副作用。古人甚至将“毒药”作为药物的总称，将毒性看作药物的偏性。《药治通义》引张载人语“凡药皆有毒也，非指大毒、小毒谓之毒。”《证类本草》《本草纲目》中将药的毒性分为“大毒” “有毒”“小毒”“微毒”四类。《神农本草经》的三品分类法则将药物毒性的大小、有毒无毒作为分类依据。古代医家在临床用药中还提出了某些具体药物的配伍禁忌，五代后蜀韩宝升修订的《蜀本草》提出“相恶者六十种、相反者十八种”。金代张子和在《儒门事亲》中对“相反”的药物做出了歌诀归纳，“本草言明十八反，半蒌贝蔹及攻乌，藻戟遂芫俱战草，诸参辛芍叛藜芦”。当然，由于中医药的复杂性，古人对中药毒副作用的认识并不清晰，加之药食同源，许多食物有药用价值，中药的毒副反应就更加复杂。现代药物研究发现，有毒中药所含的毒性成分包括生物碱类、毒苷类、毒性蛋白类、萜与内酯类等，这些物质可作用于人体的神经系统、心血管系统、呼吸系统、消化系统等，引发不同的症状。有毒中药导致人体中毒还与使用剂量过大、炮制不当、制剂剂型不当、服法不当等有关[4]。尽管在最大限度保证安全的前提下，利用有毒中药的偏性“以毒攻毒”治疗疾病，是中医临床用药的一个特点，但有毒中药、中药的毒副作用毕竟是客观存在的。而当代中医药研究的一个重要任务，就是揭示中药毒副作用的机理，提高中药使用。对此，中医药研究者不但要有明确的认识，高度重视对试验药物的安全性特别是受试者试验药物安全性的审查，而且要将试验药物可能存在的毒副作用清清楚楚地告知受试者。

对于后者，必须要强调受试者的奉献精神和受试者行为的奉献本质。受试者参加试验不是在进行商品交换。生物医药研究受试者的称谓严格表述是志愿受试者，他们志愿参加医药试验，签署了知情同意书，在他们的身上彰显着奉献精神。生物医药试验中存在着的不确定性，会使健康受试者面对健康被损害的风险，患病受试者的疾病可能在研究中得到有效治疗，也可能治疗效果不显著、无效果，甚至被药物的毒副作用伤害。这是受试者安全应得到最大限度保护和强化生物医药研究伦理审查的深刻逻辑基础。在中医药研究中，虽然许多项目有坚实的临床基础，但随着同一证型受试者数量的增加，与受试者个体差异相关的安全风险也会增大。再加上临床试验中，为了证明试验药物的有效性，有些受试者会被随机分配在试验研究的空白对照组，使用的是安慰剂，他们虽然避免了应用试验药物可能出现的风险，却面临着其所患疾病仅仅使用基础药物治疗，甚至未用药物治疗可能延误治疗的风险[5]。受试者为药物研究面对风险的精神，令人肃然起敬。应当说，给予受试者一定报酬是针对他们参加试验所面对的风险，受损害后得到救护、赔偿，是不得已而为之。风险带给受试者的明显的、近期的损害可以赔偿，但有些隐性、远期的损害是难以预测、预防、赔偿的。报酬、赔偿是不能替代受试者奉献精神的。伦理审查的价值就是坚定维护受试者的奉献精神。对受试者志愿参加试验的奉献精神的最好维护是最大限度地降低受试者可能面对的风险。这恰恰是从受试者安全的角度理解受试者知情同意的目的所在，也恰恰是从受试者安全的角度强化对受试者知情同意伦理审查的重要性之所在。

2 中医药研究受试者知情同意审查应做到“三个注重”

从法律层面说，受试者签署了知情同意书就明确表达了自愿参加试验的意愿，尽管可以随时退出试验，但对自己参加试验的行为，包括参加试验面对的风险，是负有法律责任的。可是，从道德层面说，受试者的奉献精神应当给予弘扬、受试者的安全和权益应当受到保护，绝不能因受试者签署了知情同意书，就将试验的安全责任推卸给受试者。保护受试者安全、维护受试者权益，研究者负有责任、研究者所在机构负有责任，伦理委员会同样负有责任。就中医药研究受试者知情同意的伦理审查而言，应注重对受试者知情同意书内容的中医科学性和临床基础的审查，注重对受试者知情同意书表述的通俗性内容的审查，注重对知情同意书弘扬中国文化的审查。

2.1 注重审查知情同意书内容的中医科学性和临床基础

中医药是有别于西医、西药的医学体系。中药的成分、作用机理远比西药复杂，但由于中药与中医不可分割，具有源于中医、是中医重要组成部分的特点，中药的使用、研究便有了自身的优长。中药研究严格的表述应为中医药研究。中药研究不仅要以中医的科学理论为基础，而且要以中医临床实践为基础。具有坚实临床基础的经典方剂、经验方剂是中药研究的基本内容。因为，临床基础是中医科学性的有力证明。在长期的临床使用中安全、有效，不仅是中药研究选题的基本原则，也是中医药研究中受试者安全的基本保障。从中医药的这个实际出发，突出中医自身的理论、原则、方法和临床基础，是发展中医药的内在逻辑，是中医药研究顺利进行的重要前提，也是中医药研究中受试者安全的基本保障。这个观点，在笔者前几篇文章中已经作了说明[1-3]。中医药研究伦理审查的这个特点和原则，也要落实在对受试者知情同意书的审查上，即注重审查知情同意书是否对项目的中医科学性和临床基础作出了准确、全面说明。

在伦理审查的“形式审查”、主审委员审查、会议审查、跟踪审查诸环节，都要注重对受试者知情同意内容的审查，当然，在不同的环节有不同的侧重。比如，在主审委员审查和会议审查环节就要着重审查知情同意书内容的中医科学性和中医临床基础。在对项目中医科学性的审查上，尤其要理清项目依据的中医理论、方法与借鉴西医、西药方法的关系。近年来，在中医药研究中，为了揭示中医药的机理和中医药的临床效果，无论是在单方药研究上，还是在复方药研究上都越来越多地应用了西医、西药研究的方法。事实证明，在中医药研究中借鉴西医、西药的方法，说明中医药复杂机理的复杂性、证明中医科学性和有效性是非常必要的。所以，在中医药研究的受试者知情同意书中，实事求是地说明与试验药物相关的西医、西药和其他科学技术的理论、方法，是必要和重要的。需要强调的是，在中医药研究中，必须以中医思维、中医基本理论方法和临床基础为本、为主，以西医、西药研究的方法为辅助、为用，要避免将中医药研究西医、西药化的倾向，不能用西医、西药研究的理论、方法取代中医的思维、理论、方法。这不仅是中医药研究的基本原则，也是中医药研究伦理审查的基本原则，是对受试者知情同意审查的重要原则。这个原则，不仅适用于对单纯的中医药研究项目的伦理审查，而且适用于具有中西医结合特点的中医药项目的伦理审查。因为，中医思维、中医基本理论方法和临床基础，不仅是中医药研究顺利进行的保障，也是受试者安全的保障。

这个道理，受试者未必知晓，这个道理决定的注重中医思维、中医基本理论方法保障受试者安全的工作原则，伦理委员会必须毫不动摇地坚持。因为，在实践中，偏离中医思维、中医基本理论方法的倾向是存在的。比如，许多中医药研究项目采用的中医证型与西医病名结合在一起的表述就很不准确，存在着将中医的“证”等同于西医的“病”的问题。经常可以看到，“×××方剂治疗×××病(×××证)的人体试验研究”的表述。“×××病”是西医的病名，“(×××证)”是中医的证。这种表述，明显地将中医的“证”等同于西医的“病”了。这样的题目不严谨，违背了中医学的“药”“证”统一原则。将中医的“证”等同于西医的“病”，不但会导致受试者知情上概念混淆、受试者遴选的混乱、试验的结果也难于评价，受试者的安全也得不到保障。

2.2 注重审查知情同意书表述的通俗性

受试者知情同意的基本前提是受试者能够读懂知情同意书，对知情同意书告之的内容有清楚的认知。落实到知情同意书文字表达上，就是通俗易懂。所以，对知情同意书的审查，不仅要注重其表述的科学性，而且要注重其表述的通俗性。

在中医药研究伦理审查的“形式审查”环节，就要注重审查知情同意书的通俗性。不仅要审查有无知情同意书，而且要审查知情同意书是不是便于受试者理解。比如，在知情同意书的行文次序上，为方便受试者对将要参加试验的明确认知，应先讲研究依据的事实再讲研究依据的理论、方法。首先说明试验药物所具有的临床基础，说明试验药物在临床上应用的时间跨度，用于治疗的病、证，在临床使用中是否安全、有效，有无毒副作用；其次说明试验药物在临床上应用所依据的中医理论、方法。在知情同意书的文字表述上，应以非中医药专业的、大众能够读懂、理解为标准。对知情同意书通俗性的审查，也应是主审委员审查、会议审查、跟踪审查的内容。中医药专业的委员要从专业的角度评判知情同意书是否将中医药专业的内容通俗地讲解清楚，非中医药专业的委员如社区人士则要从自身的角度评判是否能读懂知情同意书。

对此，国家中医药管理局2010年颁布的《中医药临床研究伦理审查管理规范》(以下简称《中医药规范》)已明确规定，“知情同意书语言和表述符合受试者理解水平。”但事实上，知情同意书中中医内容不通俗、不易懂的问题仍比较普遍地存在着。经常可以看到，一些研究项目的《知情同意书》“告知”部分，复制试验设计的内容，只有中医学术的语言、专业的表述，例如“脾运无权”“升清和胃”“补肾填髓”等，中医学专业之外的受试者读起来不仅拗口、晦涩，而且难于理解，显然做不到对研究内容的知情。其实，中医药不能通俗说明，也是制约中医发展的重要原因。显著的临床疗效是中医学为大众接受的根源，但是中医学理论特殊的概念、理论和文言表述却制约着大众对它的理解。所以，中医学概念、理论、表述的通俗易懂是为大众理解的需要，是中医学传承、发展的需要，也应落实在中医药研究中。在这个意义上说，知情同意书作为请受试者知情、表达参加中医药研究意愿的文本，也应当成为普及中医理论、方法的载体。当然，知情同意书的通俗性是相对其科学性而言，强调知情同意书的通俗性绝不是弱化其科学性。事实上，科学性与通俗性统一恰恰是生物医药研究受试者知情同意书的文本特点，中医药研究的受试者知情同意书当然也不例外。

2.3 注重在审查受试者知情同意的过程中弘扬中国文化

中医药学研究与西医、西药研究的一个显著区别，是中医药学是植根于中国文化传统的医药学，中医药研究是以中国文化为背景的科学研究。中医药具有鲜明、深刻的中国文化价值。1954年，毛泽东同志就指出，中医问题，是文化遗产的问题。要把中医提高到对全世界有贡献的水平上[6]。2010年，习近平同志指出，中医药学是中国古代科学的瑰宝，也是打开中华文明宝库的钥匙[7]。在中国文化的基础上深入研究中医药和在中医药研究中弘扬中国文化，是中医药研究的历史责任。中医药研究不仅具有重要的科学技术内涵，而且是中国文化传承的载体。在中医药研究中弘扬中国文化，既要解决理念问题，也要解决在实际工作中落实的问题。就对中医药研究受试者知情同意书的审查而言，应在三个层面做工作。

第一个层面，要审查知情同意书是否体现了对受试者的尊重、维护了受试者权益。知情同意书是提交给受试者的重要文本，对受试者的尊重至关重要。受试者是为科学研究承担风险的奉献者，他们的行为支持了医药学研究，他们的奉献精神对社会文化进步弥足珍贵。具体来说，知情同意书中对受试者的称谓，必须体现对受试者、受试者家属、受试者监护人的尊重。知情同意书的抬头，应用“尊敬的×××先生”“尊敬的×××女士”“尊敬的患者家属”“尊敬的患者监护人”的称谓，不用“患者”“受试者”“病人”“患者家属”“患者监护人”等；行文中用的第二人称应用“您”，而不能用“你”或者省略。当然，对受试者的尊重不能停留在称谓上，还必须落实在受试者招募到研究结束过程中，落实在最大限度维护受试者安全上。

第二个层面，要审查知情同意书是否荷载着中国文化。要从中医的、中国文化的视角审查知情同意书。前已述及，中医药研究知情同意书，既包括科学、严谨的文字，也包括对研究内容的通俗、易懂说明。这里还要指出，中医药研究知情同意书的这个文本特点不仅是让受试者读懂知情同意书的需要，也是弘扬中国文化的需要。知情同意书是送交中医药研究项目受试者的文本，必须真实反映中医药研究的特点和实际。在对中医药研究知情同意书审查的实际操作中，必须充分考虑中国文化的实际，要审查研究项目是否存在中医药研究西药化、是否存在知情同意书套用西医西药研究项目文本、是否存在在审项目套用其他中医药研究项目文本的问题。涉及现代科学技术、应用西医西药研究方法的中医药研究项目，要坚持中医为“本”、现代科学技术和西医西药研究方法为“用”的原则。

第三个层面，要开展对受试者知情同意的跟踪审查。《中医药规范》第十五条第五款已明确规定，“知情同意应当符合完全告知、充分理解、自主选择的原则”，但对受试者知情同意的跟踪审查，还应进一步强调。因为，“完全告知、充分理解、自主选择”很容易被理解为受试者参加试验之前、签署知情同意书之时。而受试者知情同意既应包括参加试验之前，也包括受试者参加试验之中，还应包括受试者完成试验之时。与其相对应，《中医药规范》第二十一条规定的伦理委员会对已批准项目“从批准研究开始直到研究结束”的“跟踪审查”，包括了“复审、修正案审查、年度/定期跟踪审查、严重不良事件审查、违背方案审查、提前终止研究审查、结题审查”，其中也未将对受试者知情同意的跟踪审查列入。同样，国家食品药品监督管理局2010年11月2日颁布的《药物临床试验伦理审查工作指导原则》(国食药监注[2010]436号)也没有对受试者知情同意的全过程审查。原国家卫生和计划生育委员会2016年10月21日颁布的第11号令《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》的第十八条“涉及人的生物医学研究应当符合以下伦理原则”的“(一)知情同意原则”规定了“尊重和保障受试者是否参加研究的自主决定权，严格履行知情同意程序，防止使用欺骗、利诱、胁迫等手段使受试者同意参加研究，允许受试者在任何阶段无条件退出研究”。在第二十七条“跟踪审查”的五条内容中，仍未将受试者知情同意列入。尽管可以将对受试者知情同意的全过程审查纳入“第五条”“其他需要审查的内容”。但按照受试者知情同意的重要程度来说，是应明确列出的。

由此可见，尽管对中医药研究伦理审查中知情同意特点的研究以及在中医药研究中落实受试者知情同意原则的建议，是就中医药研究伦理审查的特殊性而言的，意在彰显中医药研究领域维护受试者权益的道德自觉，提高中医药研究伦理审查工作的整体水平。但是，不能将中医药研究伦理审查的特殊性理解为生物医药研究伦理审查的特例。因为，普遍性是寓于特殊性之中的，特殊性本身就包含着普遍性，所以，也希冀此文有助于广泛的生物医药研究伦理审查研究、有助于生物医药研究伦理审查实践整体水平的提高。