钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂埃格列净研究进展

宋兆芮，陶娌娜，刘姝鑫，李艳娇*

0 引言

糖尿病(Diabetes mellitus)是以慢性高血糖为特征、由于胰岛B细胞分泌胰岛素绝对或相对不足而产生的代谢性疾病。预计到2040年，全球糖尿病患病率将达到6.42亿[1]。2型糖尿病(Type 2 diabetes，T2DM)占所有糖尿病病例的90%～95%[2]。流行病学研究表明，我国成人糖尿病的确诊人数已超过9 000万，患病率高达9.7%，并且发病率还在逐年上升[3]。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(Sodium glucose co-transporter-2 inhibitors，SGLT-2i)作为新型口服降糖药，是独立于B细胞之外的非胰岛素依赖型口服降糖药物，以肾脏为靶点，通过抑制SGLT-2减少肾脏对葡萄糖的重吸收，从而降低T2DM患者的血糖。近年来已在欧美批准上市的SGLT-2i有4种，分别为达格列净、卡格列净、恩格列净、埃格列净。其中，埃格列净于2017年12月经美国食品和药品监督管理局(FDA)批准上市。

1 化学结构及降糖机制

埃格列净(Ertugliflozin，PF-04971729)，商品名：Steglatro，由默沙东(MSD)和辉瑞(Pfizer)公司共同开发，是一种高度选择性的SGLT-2i，对SGLT-2受体选择性比SGLT-1高2 000倍[2]，其化学结构见图1。

图1 埃格列净的化学结构

健康成人每天有160～180 g的葡萄糖通过肾小球滤过，其中99%以上的葡萄糖被肾小管重吸收。葡萄糖的重吸收主要通过两类载体蛋白完成：钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLTs)和葡萄糖转运体(GLUTs)。SGLTs有2种亚型，分别为钠-葡萄糖共转运蛋白1(SGLT-1)和钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)。在正常生理条件下，SGLT-2负责肾葡萄糖重吸收的80%～90%，其余10%～20%由SGLT-1重吸收[4]。SGLT-2i的糖苷配基可与转运蛋白的葡萄糖结合端竞争性结合，通过阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收来增加葡萄糖的排出，从而降低机体的血糖水平[5]。

2 药动学

埃格列净在单次口服给药时迅速吸收，血浆浓度约1 h达到峰值，人体系统暴露剂量范围0.5～300 mg，消除半衰期11～17 h[6]。Miao等[7]研究发现，埃格列净与血浆蛋白结合率高(在大鼠和狗中为96%，在人体中为94%)，并且不依赖于在各物种中的浓度。埃格列净的主要生物转化途径是葡萄糖醛酸化，通过UDP-葡萄糖醛酸转移酶IA9、2B7参与形成2个主要的代谢物：埃格列净-4-β-O-葡萄糖醛酸苷和埃格列净-3-β-O-葡萄糖醛酸苷(M4a和M4c)。氧化代谢途径通过细胞色素P450发挥较小的作用，产生单羟基化的代谢物(M1和M3)和脱乙基依他昔布(M2)。埃格列净原型药物肾脏排泄量约占给药剂量的1%[8]。

3 临床试验

3.1 Ⅰ期临床 一项研究(NCT01948986)评估了健康受试者和肾功能正常的T2DM患者或不同程度的肾功能损害患者口服埃格列净的药动学、药效学、安全性和耐受性。共有36例受试者[包括肾功能正常(6例)，轻度(8例)、中度(8例)和严重(6例)肾功能损害的T2DM受试者，肾功能正常的健康受试者(8例)]，口服埃格列净15 mg/d，在给药前及给药后96 h收集患者血液和尿液样品，用于24 h内的药物动力学评估和尿葡萄糖排泄量的测定。结果表明，与肾功能正常患者相比，伴有轻度、中度或严重肾功能损害的T2DM患者埃格列净药-时曲线下面积较高，但均值增加≤70%，不具有临床意义[9]。

Pizer临床研究组(CRU)进行了一项随机、6序列、3周期的单剂量交叉试验，评估了埃格列净对健康受试者QT间期的影响。结果表明，埃格列净100 mg/d(超治疗量)不延长健康受试者的QTc间期。一项单剂量交叉试验显示，在健康受试者中，埃格列净的药代动力学不受食物影响。另有一些试验证明了埃格列净与二甲双胍、西格列汀、格列美脲、辛伐他汀或利福平不存在有临床意义的药物间相互作用[6]。

3.2 Ⅱ期临床 一项为期12周的随机、双盲、双模拟、平行、安慰剂对照、剂量范围内的Ⅱ期临床试验(NCT01059825)，评估了正在服用二甲双胍的T2DM患者剂量范围内埃格列净的有效性与安全性。入选标准：18～70岁的T2DM患者，在入选前至少持续服用稳定剂量的二甲双胍6周，可同时接受稳定的降压和调节血脂治疗，若患者同时接受其他口服降糖药物治疗，需在试验前停用其他口服降糖药至少8周。研究最终入选了328例患者(平均T2DM病史6.3年，平均糖化血红蛋白HbA1c 8.1%)，患者被随机分配到埃格列净组[1 mg(54例)、5 mg(55例)、10 mg(55例)、25 mg(55例)]、西格列汀组[100 mg(55例)]和安慰剂组，每日早餐时服药1次，以12周内HbA1c浓度的变化为主要观察终点，以12周内体重、空腹血糖(FPG)和收缩压/舒张压(SBP/DBP)的变化为次要终点。结果显示，埃格列净组(1～25 mg/d)能够显著降低平均HbA1c浓度(安慰剂修正的最小二乘均值变化：-0.45%～0.72%；P≤0.002)，数值上与西格列汀(100 mg/d)(安慰剂修正的最小二乘均值：-0.76%；P<0.000 1)相似；与安慰剂组(15.6%)比较，埃格列净组(1 mg，44.0%；5 mg，42.9%；10 mg，38.6%；25 mg，36.2%)和西格列汀组(43.1%)患者HbA1c浓度降到7%以下比例更高；埃格列净组(1～25 mg/d)患者FPG、体重、SBP均显著下降，低密度脂蛋白和高密度脂蛋白轻度增加，三酰甘油水平有所下降，并且显示了良好的耐受性。埃格列净在降低体重和SBP方面具有优势而西格列汀没有表现出类似特点[10]。

3.3 Ⅲ期临床 VERITS MONO试验(NCT01958671)是一项历时52周的随机、双盲、平行、多中心研究，包括26周的安慰剂对照治疗期(A阶段)和为期26周的有效药物对照治疗期(B阶段)，461例患者(年龄≥18岁、单纯通过饮食和运动无法控制血糖，HbA1c浓度7.0%～10.5%)被随机分配(1∶1∶1)到埃格列净5 mg组、15 mg及安慰剂组，每日口服给药1次。A阶段结果显示，与安慰剂相比，作为单药治疗，在26周内埃格列净5 mg和15 mg组能够有效控制血糖(两组HbA1c分别降低0.99%和1.16%)，差异有统计学意义(P<0.001)，同时可以减轻体重，并有良好的耐受性[11]。

VERTIS MET试验(NCT02033889)研究埃格列净对二甲双胍单药治疗(≥1 500 mg/d，≥8周)控制不佳的T2DM患者的有效性和安全性。621例受试者被随机分到埃格列净5 mg组、15 mg组或安慰剂组。第26周结果显示，埃格列净组HbA1c和FPG均显著降低，与安慰剂组相比，埃格列净5 mg组HbA1c下降0.7%(P<0.001)、FPG下降26.69 mg/dl(P<0.001)；埃格列净 15 mg组则使HbA1c下降0.88%(P<0.001)、FPG下降38.25 mg/dl(P<0.001)[12]。

VERTIS FACTORIAL试验(NCT02099110)是一项为期26周的调查性研究，用以研究埃格列净(5 mg、10 mg)与西格列汀(100 mg)联合治疗与两者单药治疗相比的安全性和有效性。1 233例受试者被随机分到埃格列净组(5 mg、10 mg)、西格列汀组(100 mg)、联合治疗组(埃格列净5 mg+西格列汀100 mg、埃格列净15 mg+西格列汀100 mg)。结果显示，两种剂量联合治疗组(埃格列净5 mg+西格列汀100 mg、埃格列净15 mg+西格列汀100 mg)患者的HbA1c均下降了1.5%，比单药治疗组更能显著降低HbA1c、FPG，同时增加了HbA1c<7.0%的达标率，能更有效地控制血糖[13]。

VERTIS SITA试验(NCT02226003)用于研究埃格列净联合西格列汀治疗饮食和运动控制不佳的T2DM患者的疗效。291例受试者按1∶1∶1随机分组，分为埃格列净5 mg+西格列汀100 mg组、埃格列净15 mg+西格列汀100 mg组以及安慰剂组。26周后，与安慰剂相比，两个联合治疗组的HbA1c降低幅度更大[埃格列净5 mg(-0.68%，P<0.001)、埃格列净15 mg(-0.76%，P<0.001)、安慰剂组(-0.1%)][14]。

VERTIS临床开发项目的另一项研究VERTIS SITA2(NCT02036515)评估了在二甲双胍和西格列汀的双重联合治疗基础上分别加用埃格列净5 mg、15 mg和安慰剂的安全性和有效性。26周后结果显示，与安慰剂组相比，埃格列净5 mg和15 mg能够更有效地控制血糖。与安慰剂组(-0.1%)相比，埃格列净5 mg(-0.68%，P<0.001)和15 mg(-0.76%，P<0.001)的HbA1c平均降幅更大，同时能够更显著地降低FPG和增加HbA1c 7.0%的达标率[15]。在52周的研究中得到了类似的结果[16]。

VERTIS SU试验(NCT01999218)是一项为期52周的随机、双盲、安慰剂对照试验，1 326例二甲双胍单药治疗(≥1 500 mg/d)控制不佳的T2DM患者(HbA1c为7.0%～9%)按1∶1∶1随机分到埃格列净5 mg组、15 mg组及格列美脲组。结果显示，埃格列净15 mg降低HbA1c效果与格列美脲相当。因此，埃格列净可作为二甲双胍控制不佳的T2DM患者使用磺脲类药物的替代选择[16]。

VERTIS RENAL研究(NCT01986855)是一项随机、双盲试验，研究目的是在13个国家慢性肾脏疾病(CKD)患者中评估埃格列净治疗的安全性和有效性。将468例患者(正在进行包括胰岛素和/或磺酰脲在内的标准糖尿病治疗)随机分配至埃格列净5 mg组、15 mg组或安慰剂组。试验发现，约17%的患者使用了被禁止使用的二甲双胍，从而影响了对试验主要终点的评估。在第26周，与安慰剂组相比，埃格列净组(5 mg、15 mg)的体重、FPG和收缩压降幅更大。尽管与安慰剂组比较没有统计学意义，但对于在现有的降血糖治疗方法控制不理想的T2DM和3期CKD患者中，埃格列净具有控制血糖、降低体重和血压的药理作用[17]。

3.4 正在进行的试验 在《新英格兰杂志》上发表的EMPA-REG OUTCOME试验是第1项证实SGLT-2i类药物可以降低临床心血管终点事件发生率的随机双盲安慰剂对照临床研究[18]。大型试验(EMPA-REG和CANVAS)显示，恩格列净和坎格列净在心血管获益后，FDA表示恩格列净可以降低心血管死亡率。目前，达格列净(DECLARE)和埃格列净(VERTIS CV)的心血管结局试验正在开展中。

4 不良反应

研究显示，SGLT-2i在没有显著不良反应的情况下获得了临床疗效，或者至少得到了很好的耐受性[19]。在埃格列净试验期间，各试验组最常见的不良事件包括上呼吸道感染、腹泻、生殖器真菌感染(GFIs)和由糖尿引发的罕见尿路感染(UTIs)，其中GFIs发生频率女性多于男性[20]。研究期间，共有10例受试者出现低血糖、4例受试者发生头晕，有症状的体液量减少(如脱水、低血压和血容量减少)的发生率很低。另有研究发现，埃格列净可能会使骨折、酮症酸中毒及截趾风险增加[16]。埃格列净的安全性与其他SGLT-2i类似[9]。简而言之，埃格列净具有较好的耐受性，大部分不良事件是轻度或中度的。

5 总结

埃格列净作为一种新型SGLT-2i，不但降糖疗效确切，而且其减重和降压等额外获益也被证实。与传统降糖药物相比，埃格列净的降糖效果更好，代谢特点更稳定，且联合协同作用更强。对于T2DM患者的治疗，我们不仅要关注其血糖、血脂、血压和体重等综合指标，更要关注其发生心血管并发症的风险。近期关于SGLT-2i可以降低心血管事件发生率的报道使其具有更为广阔的应用前景，目前，对埃格列净相关的临床观察和研究也在持续、深入开展，以期为糖尿病患者提供更优良的治疗策略。