舒芬太尼和瑞芬太尼对宫颈癌患者围术期应激反应影响的对比研究

王海良，王守涛，王 舒，刘志梅

0 引言

宫颈癌是目前导致女性死亡的常见恶性肿瘤，严重威胁女性健康。宫颈癌患者的免疫功能常受到抑制，免疫功能低下导致肿瘤细胞免疫逃逸，促进肿瘤生长[1]。研究发现，手术造成应激反应损伤患者的免疫功能，增加术后复发率和感染率，严重影响患者预后。手术造成的创伤可以导致术后应激反应。手术应激反应的产生机制是创伤产生的剧烈疼痛通过感觉神经传入中枢神经系统，激活下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)，提高血清儿茶酚胺和糖皮质激素水平，抑制细胞免疫和体液免疫[2]。此外，创伤的伤口可产生细胞因子，这些细胞因子直接抑制免疫功能[3]。宫颈癌患者往往进行广泛性全子宫切除+盆腔淋巴结清扫，创伤大，创口大量细胞因子产生，应激反应强烈，严重影响患者预后[4]。研究表明，麻醉方法和麻醉药物对手术应激有作用，能影响手术应激造成的免疫损伤。如全麻能部分阻断手术创伤向中枢神经的传导，部分抑制手术应激[5]。麻醉药物除了能阻断创伤传入中枢，还能抑制手术创伤处产生的细胞因子，但不同麻醉药物对细胞因子的影响不同[6]。本研究以宫颈癌手术患者为研究对象，探讨使用不同麻醉药物对围术期应激反应的影响，为临床改善宫颈癌患者预后提供参考依据。

1 研究对象

本研究为前瞻性研究，随机双盲试验。选择2016年1月至2017年8月在我院肿瘤科治疗的确诊为宫颈癌的患者42例。患者符合以下标准：年龄45～65岁；手术方式宫颈癌根治术(广泛子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术)；患者均符合美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologist，ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级；肿瘤分期ⅠA2～ⅡA期；无内分泌和免疫疾病史；首次进行宫颈癌根治术；未进行过放疗和化疗；无麻醉药和镇痛药禁忌证。将患者随机双盲分为2组，S组20例，R组22例，两组患者年龄、体重等基本资料比较差异无统计学意义。

2 方法

2.1 麻醉方法 S组患者麻醉方法：静注舒芬太尼、丙泊酚，吸入七氟烷，静注维库溴铵维持麻醉。R组患者麻醉方法：静注瑞芬太尼、丙泊酚，吸入七氟烷，静注维库溴铵维持麻醉。

2.2 患者术后应激反应，免疫功能评价

2.2.1 患者手术前后应激反应 分别取手术前24 h (T0)及手术结束后3 d (T1)、7 d (T2)、10 d (T3)患者外周静脉血，用ELISA方法检测C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、皮质醇水平。

2.2.2 患者手术前后免疫水平评价 分别取手术前后不同时间点患者外周静脉血，用流式细胞仪检测直接免疫标记的CD3+、CD4+、CD8+细胞水平，作为细胞免疫指标。B淋巴细胞计数作为体液免疫指标。

2.3 不同麻醉药物对细胞因子的影响 分别取手术前后不同时间点患者外周静脉血，用ELISA方法检测白介素(Interleukin，IL)-2、IL-4、IL-6。

3 结果

3.1 不同麻醉药物对宫颈癌患者手术前后应激反应的影响 表1为两组患者手术前后的应激反应，结果显示，S组患者T1时的CRP、皮质醇水平最高，明显高于T2时，T2时的CRP、皮质醇水平明显高于T0、T3时。R组患者T1时的CRP、皮质醇水平最高，明显高于T2时，T2时的CRP水平明显高于T0、T3时。组间比较，T0、T1、T3时S组和R组的CRP、皮质醇水平比较差异无统计学意义，T2时R组患者的CRP、皮质醇水平高于S组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组患者手术前后应激反应

3.2 不同麻醉药物对宫颈癌患者手术前后免疫功能的影响 两组患者手术前后细胞免疫水平见表2。结果显示，S组患者T1时的CD3+(%)、CD4+(%)、CD4+/CD8+水平最低，明显低于T2时，T2时的CD3+(%)、CD4+(%)、CD4+/CD8+水平明显低于T0、T3时。R组患者T1时的CD3+(%)、CD4+(%)、CD4+/CD8+水平最低，明显高于T2时，T2时的CD3+(%)、CD4+(%)、CD4+/CD8+水平明显低于T0、T3时。组间比较，T0、T1、T3时S组、R组的CD3+(%)、CD4+(%)、CD4+/CD8+水平差异无统计学意义，T2时R组患者的CD3+(%)、CD4+(%)、CD4+/CD8+明显高于S组，差异有统计学意义(P<0.05)。

两组患者体液免疫水平见表3，结果显示，S组、R组各个时间点B淋巴细胞计数组间、组内比较差异无统计学意义。

表2 两组患者手术前后细胞免疫水平

表3 两组患者手术前后体液免疫水平

3.3 不同麻醉药物对细胞因子水平的影响 由表4可见，S组患者T1时的IL-2、IL-4水平最低，明显低于T2时，T2时的IL-2、IL-4水平明显低于T0和T3时；S组患者T1时的IL-6水平最高，明显低于T2时，T2时的IL-6水平明显高于T0和T3时。R组患者T1时的IL-2、IL-4水平最低，明显低于其他时间点。组间比较，T0、T1、T3时S组和R组的IL-2、IL-4、IL-6水平比较差异无统计学意义，T2时R组患者的IL-2、IL-4高于S组，T2时R组患者的IL-6低于S组(P<0.05)。

4 讨论

宫颈癌患者常进行广泛性全子宫切除+盆腔淋巴结清扫，创伤大，创口大量细胞因子产生，应激反应强烈，严重影响患者预后[7]。本研究探讨了不同麻醉药对宫颈癌围术期应激反应的影响，其中瑞芬太尼和舒芬太尼属于芬太尼类纯μ类受体激动剂，具有起效快、不良反应少的特点，被广泛应用于临床[8]。二者对血流动力学的影响上有差异，舒芬太尼能稳定血流动力学，不易引起心血管应激[9]。本研究探讨瑞芬太尼和舒芬太尼对术后应激反应的影响，从而为改善患者预后提供参考。

本研究显示，使用瑞芬太尼和舒芬太尼的患者术后3 d、7 d的应激反应高于术前，第10天恢复正常，并且第7天瑞芬太尼组患者应激反应低于舒芬太尼。结果表明，术后应激反应对患者细胞免疫有明显影响，降低细胞免疫水平。本研究中，两组患者的IL-2、IL-4在术后3 d降至最低，IL-6在术后3 d升至最高，之后随着时间延长而恢复；术后7 d瑞芬太尼组患者IL-2高于舒芬太尼组，IL-6低于舒芬太尼组。

IL-2为T细胞生长因子(T cell growth factor，TCRF)，由Th1细胞分泌，能促进Th0细胞增殖，具有促进细胞免疫的作用。IL-4由Th2细胞产生，能促进Th2细胞和B细胞增殖，增加细胞免疫和体液免疫。IL-6由单核细胞、巨噬细胞等产生，可以促进B细胞增殖、分化，并能产生抗体，促进体液和细胞免疫。IL-6水平与组织损伤程度成正比，具有促炎作用，能促进其他细胞因子分泌。本研究结果提示，手术后患者应激水平增加与IL-6升高有关，瑞芬太尼组患者术后应激反应小于舒芬太尼组，可能与瑞芬太尼能降低术后IL-6水平有关[10]。

综上所述，推测瑞芬太尼对术后免疫功能的保护作用强于舒芬太尼，主要保护细胞免疫，机制可能与升高术后IL-2、降低IL-6水平相关。