血清超敏C反应蛋白、癌胚抗原、糖类抗原724和糖类抗原199检测对胃癌及其相关病变的早期诊断价值

郭蓉，赫晓磊，高峰

胃癌在所有癌症中的发病率位居第四，每年的发生率超过1/100万，死亡率位居第二[1]。尽管全球范围内胃癌的发生率有逐年下降的趋势，但在东亚地区，它仍是一种致死率较高且较为常见的胃肠道恶性病变[2]。近些年来，对于胃癌的手术治疗及术后辅助放化疗取得了很大进展[3]，但由于胃癌病人无典型的临床症状且癌细胞侵袭力较强，仅有30%～50%的病人可接受手术治疗，且术后生存率和肿瘤的分期密切相关。因此，早期诊断对胃癌的治疗及预后至关重要[4-5]。

已经证实，肿瘤的发生和发展与慢性炎症密切相关，据报道，接近25%的肿瘤病人有慢性感染的征象[6]。超敏C反应蛋白(hs-CRP)是一种常用的急性时相反应指标，在临床上被广泛应用于各种急性和慢性炎症的诊断[7]，它由肝脏产生，受各种炎性因子的调控。近年来的研究证实，胃癌的发生过程与黏膜炎性病变密切相关，提示hs-CRP的水平在胃癌的早期诊断及预后预测中可能有重要意义[8]。本研究旨在探讨血清hs-CRP、传统肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)、糖类抗原724(CA724)、糖类抗原199(CA199)监测在胃癌早期诊断中的临床意义，揭示hs-CRP 与胃癌及各种癌前病变的关系，提高胃癌的早期诊断率，为临床医师提供更多的诊断依据。

1 对象与方法

1.1研究对象选择2014年1月至2015年12月就诊于新疆自治区人民医院胃镜中心的256例病人，年龄范围24～84岁，年龄为(57±13)岁。经胃镜检查及病理证实为胃癌的病人86例，年龄为(62±12)岁；其中，病理证实为高分化腺癌的病人11例，中分化腺癌的病人38例，低分化腺癌的病人37例。中重度异型增生的病人33例，年龄为(66±10)岁。萎缩性胃炎的病人65例，年龄为(60±10)岁。对照组为同时期就诊于新疆自治区人民医院行健康体检的病人72例，年龄为(46±11)岁。排除因素：近期有急性感染者、确定患有冠心病者。

1.2标本收集与检测所有病人清晨空腹采集静脉血4 mL(空腹至少8 h)，检测仪器及试剂处于当日质控状态，血清hs-CRP水平采用免疫比浊法测定，试剂盒由浙江伊利康公司生物技术有限公司提供；血清CEA、CA724和CA199水平采用电化学发光法测定，试剂盒由罗氏公司提供；严格按照试剂盒说明书进行操作。正常参考值范围：hs-CRP<5 mg/L，CEA<5.0 μg/L，CA724<6 U/mL，CA199<37 U/mL。

1.3统计学方法应用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计学分析，发现血清hs-CRP、CEA、CA724和CA199浓度数据不符合正态分布，3组以上数据比较采用Wilcoxon/Kruskal-Wallis检验，计量资料用M(P25，P75)表示；率的比较采用χ2检验；利用ROC曲线比较各组指标的敏感性、特异性和准确性；以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1胃癌、胃癌相关疾病及健康对照组病人血清hs-CRP、CEA、CA199和CA724水平的比较胃癌组血清hs-CRP、CEA、CA199和CA724水平均明显高于萎缩性胃炎组及对照组(P<0.01)。中重度异型增生组病人血清hs-CRP和CA724较胃癌组低(P<0.01)，血清hs-CRP、CEA和CA199较萎缩性胃炎组及对照组高(P<0.05)。萎缩性胃炎组血清hs-CRP、CEA和CA724水平高于对照组(P<0.01)。见表1。

2.2胃癌、胃癌相关疾病及健康对照组病人血清hs-CRP、CEA、CA199和CA724阳性检出率的比较血清hs-CRP、CEA、CA199和CA724水平在胃癌病人中的阳性检出率明显高于萎缩性胃炎组及健康对照组(P<0.01)。中重度异型增生组病人血清hs-CRP、CEA水平的阳性检出率高于萎缩性胃炎组及对照组(P<0.05)。见表2。

表1 胃癌、胃癌相关疾病及健康对照组血清hs-CRP、CEA、CA199和CA724水平的比较/M(P25，P75)

表2 胃癌、胃癌相关疾病及健康对照组血清hs-CRP、CEA、CA199和CA724阳性检出率的比较/%(例/例)

表3 胃癌病人血清hs-CRP、CEA、CA199和CA724与肿瘤发生部位、分化程度的关系/M(P25，P75)

2.3胃癌病人血清hs-CRP、CEA、CA199和CA724与肿瘤发生部位、分化程度的关系胃癌病人血清hs-CRP、CEA、CA199和CA724与肿瘤的发生部位无关(P>0.05)。胃癌病人血清hs-CRP、CA199和CA724水平与肿瘤的分化程度相关，低分化组血清hs-CRP、CA199和CA724水平高于高分化组及中分化组(P<0.05)；中分化组血清hs-CRP水平高于高分化组(P<0.01)。见表3。

2.4胃癌病人血清hs-CRP、CEA、CA199、CA724及其联合检测在胃癌诊断中的价值单项检测中血清hs-CRP的敏感性最高，但特异性不如CEA、CA199。血清hs-CRP、CEA、CA199、CA724联合检测的敏感性和准确性均高于单项检测，但特异性降低。见表4。

表4 胃癌病人血清hs-CRP、CEA、CA199、CA724及其联合检测在胃癌诊断中的价值/%

3 讨论

目前临床上主要依靠几种敏感和特异的肿瘤标志物对早期肿瘤进行辅助性诊断，但其对肿瘤的检出率有限。hs-CRP作为一种炎症期蛋白，近些年来被证实与肿瘤的发生、发展密切相关[9]，有望成为新的辅助性诊断指标。本研究将hs-CRP作为研究对象，比较胃癌、胃癌相关疾病病人及健康对照组病人血清hs-CRP水平的变化，评价其与CEA、CA199、CA724联合检测在胃癌早期诊断中的临床价值。

既往研究表明，肿瘤的发生、发展与一系列炎性反应密切相关[10]。但参加炎性反应的炎性因子数量大、种类多，半衰期短不易检测，且炎症信号通路复杂，相互之间存在多种抑制或协同作用，给研究造成很大困难。因此，机体的炎症反应需要一个更可靠、更系统化的因子作为研究指标。CRP是一种急性时相反应蛋白，在急性创伤、感染、心血管、炎症及肿瘤疾病病人的外周血中浓度急剧升高[8]，CRP主要受白介素-6和肿瘤坏死因子的调节，是受到广泛认可的炎症标志物。

Sasazuki等[11]历时15年的一项大型研究表明，血清CRP水平较高的病人发生胃癌的风险高。本实验研究结果显示，四组间血清hs-CRP水平均有显著差异，其中，胃癌组血清hs-CRP水平明显高于其余3组，血清hs-CRP的阳性检出率明显高于萎缩性胃炎组及健康对照组，该结果与国内外相关文献报道[12-13]一致，提示血清hs-CRP水平对胃癌的诊断有一定价值。中重度异型增生组病人血清hs-CRP水平虽低于胃癌组，但血清hs-CRP水平及阳性检出率均高于萎缩性胃炎组及健康对照组，差异有统计学意义。中重度异型增生属癌前病变，提示胃良性病变向恶性病变转化过程中，血清hs-CRP水平也逐渐增高，与传统肿瘤标志物相比，仅hs-CRP在四组间均差异有统计学意义，提示hs-CRP是更早发生变化的敏感指标，对癌前病变及早期胃癌的监测有重要意义。

目前临床上常用于辅助诊断胃癌的血清学肿瘤标志物主要包括CEA、CA199和CA724，但其敏感性不高，对于胃癌的早期诊断有一定的局限性。本研究中，胃癌组血清CEA、CA199和CA724水平及阳性检出率明显高于萎缩性胃炎组及对照组。分析4种血清蛋白对胃癌诊断的敏感性、特异性和准确性，单项检测中，血清hs-CRP对胃癌诊断的敏感性和准确性最高，但特异性不如CEA和CA199；4项指标联合检测可明显提高对胃癌诊断的敏感性和准确性，但特异性下降，该结果与国内相关文献报道[14-15]一致。提示炎性指标hs-CRP在胃癌的早期诊断中可能比传统的肿瘤标志物更有价值，但其特异性不如CEA和CA199，可能受多种因素影响，如隐匿感染、免疫紊乱等。四项指标联合检测时，大大提高了诊断的敏感性和准确性，但降低了特异性，因此，在临床工作中，联合检测对胃癌的诊断更有价值，弥补单一检测的不足，达到优势互补，减少漏诊。另外，中重度异型增生组血清CEA、CA199水平及阳性检出率均高于萎缩性胃炎组及对照组，差异有统计学意义。提示胃良性病变向恶性病变转化过程中，检测血清CEA、CA199指标更有价值。

本研究发现，胃癌病人血清hs-CRP、CA199和CA724水平与肿瘤的分化程度相关，低分化组3种指标水平明显高于高分化组及中分化组(P<0.05)，其中，hs-CRP和CA724差别更明显(P<0.01)。高分化组和中分化组之间仅hs-CRP水平存在差异。血清CEA水平与分化程度无相关性。提示hs-CRP与肿瘤的恶性程度存在密切关系，可根据血清hs-CRP水平反应肿瘤的恶性程度。其主要原因是恶性程度较高的肿瘤生长能力和侵袭力更强，对周围组织造成更严重地破坏，加重炎症反应，导致血清hs-CRP更高。Nozoe等[16]的研究显示胃癌病人术前血清hs-CRP可作为术后评价预后的独立指标，动态血清hs-CRP变化与胃癌病人术后生存期长短密切相关[17]，可指导术后辅助治疗[18]。既往无相关研究报道血清学指标与胃癌发生部位的关系，该研究比较了不同部位胃癌血清学指标的差别，结果提示发生于胃体的胃癌血清学指标均略低于胃底和胃窦，但差异无统计学意义。因此，关于胃癌发生部位与血清学指标的关系还需进一步研究证实。

综合以上研究结果，血清hs-CRP对胃癌的早期诊断有重要价值，与传统肿瘤标志物CEA、CA199和CA724比较，对胃癌诊断的敏感性和准确性更高。血清hs-CRP作为一种简单、经济的检测指标，可用于对胃癌高危人群及疑似人群的筛查，和传统肿瘤标志物联合检测，优势互补，提高诊断率。其次，血清hs-CRP与胃癌的发生、发展过程密切相关，动态检测可用于监测胃良性病变向恶性病变的发展，辅助评价胃癌病人预后。因此，血清hs-CRP可为胃癌的早期诊断、治疗及预后提供更多有价值的信息。