系统性红斑狼疮并发抗磷脂综合征临床研究进展

张静，林彤彤，蔡辉

抗磷脂综合征(the antiphospholipid syndrome，APS)是以持续存在抗磷脂抗体(aPL)为特征，以动静脉血栓形成和妊娠并发症为主要特征的一种自身免疫性疾病。aPL包括狼疮抗凝物(LA)、抗心磷脂抗体(aCL)或抗β2-GP1。APS可分为原发性APS和继发性APS，后者多常见于系统红斑狼疮(SLE)，也可继发于其他自身免疫病、感染、吸烟和恶性肿瘤。灾难性抗磷脂综合征(catastrophic antiphospholipid syndrome，CAPS)是一种快速进展的闭塞性事件，发生于数天至数周。其他假定APS亚群包括微血管和血清阴性APS[1]。

近年来关于APS临床和基础方面的认知已显著提高。单一血管受累或多血管闭塞可引起APS多种临床症状。任何血管闭塞事件的组合均可发生于同一人，它们之间的时间间隔存在很大的差异，可从数周到数月甚至数年不等。本篇综述重点概述了与SLE相关的APS最常见的临床表现、分类标准及危险分层等研究进展。

1 临床表现

1.1发病率及特点下肢静脉血栓形成是本病最为严重的临床表现。此外静脉血栓可能影响其他部位，如表皮，盆腔，肾，肺，肝，门静脉，下腔静脉，锁骨下动脉和眼静脉，以及脑静脉窦[2]。

相反的动脉血栓形成最常见的表现为脑血管意外，通常以中风或短暂性脑缺血发作形式出现，其次是心肌梗死。其他包括外周下肢动脉闭塞，手臂、锁骨下动脉和颈、肾栓塞、主动脉弓综合征、腹腔动脉及多种皮肤病变(pseudovasculitic病变、坏疽、皮肤坏死)[3]。

APS的另一特征为产科并发症。最常见的胎儿表现包括早期、晚期胎儿丢失和早产儿[4]。妊娠合并APS也可见先兆子痫、子痫、HELLP综合征、胎盘早剥[5-6]。

此外，还有些临床表现较少出现在APS病人中，这些不常见的表现的流行及特点的大量数据主要来源于“欧洲-磷脂”项目。表1 APS主要临床表现的数据统计来源于APS病人从疾病开始至纳入研究的10年跟踪随访。

表1 “欧洲-磷脂”组1 000例APS病人10年随访中主要的临床表现/例(%)

1.2SLE相关的APS病人临床表现休斯首次于1983年描述了一组SLE病人，其以LA阳性及复发性血栓形成为临床特点[7]。随着新世纪的开始，人们对该病的流行病学以及SLE的存在与否是否会改变APS临床和血清学的表达产生极大的兴趣。“欧洲-磷脂”组指出原发性APS约占53.1%，SLE相关的APS占36.2%，而5%为狼疮样综合征相关的APS[3]。

约40%的SLE病人伴有APL阳性，但最终会出现血栓事件率低于40%[8-10]。20年随访中发现SLE合并aPL阳性的病人约50%～70%发展为APS[11]。仅极少数原发性APS发展为系统性红斑狼疮[12-13]。“欧洲-磷脂”组10年随访中发现，仅8名被诊断为原发性APS的病人出现抗dsDNA阳性，被重新分类为狼疮样综合征，3名病人被重新分类为SLE-APS[14]。

SLE多见于女性病人，男女比例约9∶1，常好发于育龄期，约15～50岁之间，从而反映了激素在发病机制中的影响[15]。在“欧洲-磷脂”组中，女性APS病人中占主导地位(男女比例为1∶5)而SLE相关的APS(1∶7)女性所占比例比原发性APS(1∶3.5)大。此外在临床表现方面，女性病人更容易出现关节炎、网状青斑，而男性更容易出现心肌梗死、癫痫和下肢动脉血栓形成。儿童和老年发病也存在差异性(儿童发病更多的表现为舞蹈病和颈静脉血栓，而老年发病则更多的倾向于男性病人，且常出现中风和心绞痛，但较少出现网状青斑)[3]。因此激素或者是其他与年龄相关的因素可能与这些差异相关。

在临床表现中，除了上述所提到的经典APS临床表现外，SLE相关的APS病人也会出现其他临床表现。“欧洲-磷脂”组中，SLE相关的APS在10年随访中发现，与原发性APS相比，更易出现关节痛、关节炎、白细胞减少、自身免疫性溶血性贫血、网状青斑、癫痫、肾小球血栓形成、心肌梗死。相反，原发APS病人更易出现血栓性浅静脉炎，早产儿和胎儿宫内生长受限(表2)。对于自身抗体方面，与原发性APS相比，SLE相关的APS更易出现LA，抗核抗体(ANA)、抗dsDNA抗体、抗RO/SSA、抗La/SSB、抗RNP抗体、抗Sm抗体。

1.3死亡率Ruiz-Irastorza等[10]发现累积生存期15年的SLE病人出现APS比未出现APS概率低 (65%和90%，P=0.03)。回顾性分析显示8年生存期的SLE病人约98%未合并APS。SLE相关的APS与高死亡率密切相关(P=0.006)。回归分析数据显示，疾病活动，动脉血栓形成，血小板减少症、心脏瓣膜病、毛细血管炎、手指坏死和肾炎是死亡的独立危险因素。

“欧洲-磷脂”组中，约6.8%的SLE-APS病人和7.1%的原发性APS病人死亡。“欧洲-磷脂”组与同样为1 000名病人的“欧洲-狼疮”组进行对比时，发现“欧洲-磷脂”组在10年观察期内死亡率为9.3%，高于“欧洲-狼疮”组(6.8%)。主要的死亡原因为严重血栓形成(卒中，心肌梗死、肺栓塞或灾难性APS)。“欧洲-狼疮”组中，所有死亡的病人均与SLE-APS的血栓相关，其与“欧洲-磷脂”组有类似的发病率。

表2 “欧洲-磷脂”组10年随访中SLE相关的APS和原发性APS主要血栓和产科表现/例(%)

2 分类标准

1999年专家研讨会在日本札幌举行，提出了初步分类标准[16]。2006年对此标准进行了修订[8]，包括增加了抗β2-GP1的检测，延长实验室血清检查时间间隔，更准确的定义临床表现和实验室滴度阈值[17]。虽然没有增加新的临床标准，某些特定的特征达成共识，如APS相关的特征，包括心脏瓣膜受累、网状青斑、血小板减少症、APS肾病，非血栓性中枢神经系统表现(即认知功能障碍)。修订后APS分类标准为强调危险分层的APS研究提供了更加统一的标准。

虽然已有SLE和APS的分类标准，依据临床表现去区分SLE和原发性APS有一定难度，因为原发性APS可表现为蛋白尿，胸膜炎，癫痫、精神病、溶血性贫血和血小板减少，而这些临床表现亦为美国风湿病学会(the American College of Rheumatology，ACR)SLE分类标准的一部分[18]。1993年Piette等人试图利用原发性APS排除标准区别其他免疫疾病相关的APS和原发性APS。排除标准包括颧骨或盘状皮疹、口腔或咽部溃疡、关节炎，胸膜炎、心包炎、尿蛋白大于0.5 g/d，淋巴细胞减少小于1 000 mL，抗DNA、抗ENA抗体，ANA大于1∶320，药物诱导aPL。这些排除标准并未被广泛使用，而对原发性APS和SLE-APS的区别，大多是靠临床医师的专业知识鉴别。

3 危险分层

aPL可诱导血栓前状态通过激活内皮细胞中的血栓和炎症表型降低血栓形成阈值[19]。而最终的临床表现是由其他几种变量调控的，如制动、妊娠、内皮功能失调，这些被认为是APS病人中血栓事件必要的“二次打击”。一些回顾性代表性和前瞻性队列研究表明半数以上的APS病人的血管事件与其他可逆的血栓形成的危险因素有关[20]。

临床表现和血栓形成风险由aPL外形、滴度、持久性和其他共存的血栓形成危险因素与潜在自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮调控[21]。

合并aPL阳性与血栓风险增加相关[22-24]，尤其是三者均为阳性时(LA，aCL 和抗β2-GP1)[9，25]。LA阳性已被证明与血栓症关系最为密切[26]，而孤立的抗β2-GP1阳性与血管事件弱相关[11，26]。在SLE病人中，孤立的持续中高滴度ACL阳性与血栓事件风险相关[9，27]。

对于风险的定义已达成国际共识。高风险的定义如下[28]：LA阳性可以作为APL相关临床表现的最佳预测指标;相比于低滴度APL的IgM型，高滴度和ACL和抗β2-GP1的IgG亚型与aPL相关事件更特异;相比于两种或单个标记物阳性，三联阳性与临床事件关系更为密切;持续存在是aPL特征之一，而短暂性的aPL阳性，也可存在于感染及其他非APS事件中。低风险的定义如下：孤立的，间歇性的ACL阳性;低或中滴度的抗β2-GP1。

SLE病人合并aPL阳性的血栓风险评估应考虑任何可能的附加风险因素，如老年人，传统的心血管危险因素(如高血压，糖尿病，高血脂、肥胖、早期更年期)，后天性血栓形成(如吸烟、口服避孕药，妊娠，制动，外科手术)和遗传高凝状态(S蛋白、C蛋白C缺失，因子V莱顿突变，凝血酶原20210基因突变)[29]。SLE本身也是血栓形成的危险因素之一。事实上，传统的Framingham风险评分低估了SLE病人的心血管风险，特别是冠状动脉疾病[30]。

因此SLE合并aPL阳性不仅存在血栓事件风险，同时也存在器官损害和和不良预后的风险[10]。

而近期出现的“风险评分”可作为协助医生量化血栓形成风险的工具[31-32]。

4 结语

SLE是以不同的临床表现和大量自身抗体为特征的一种复杂的自身免疫性疾病，在致病性自身抗体中aPL是至关重要的，因为该抗体常在SLE病人中发现(至少20%～30%)，SLE-APS病人预后一般较差，可出现病情危重甚至危及生命。对于该病的治疗长期抗凝是降低血栓事件的唯一治疗手段，部分病人需要终生抗凝治疗[33]。口服维生素K拮抗剂首选一线药物，近年出现的新型抗凝药物可逐渐被临床运用。根据第14届抗磷脂抗体国际研讨会推荐的指南[34]，口服小剂量阿司匹林可作为抗磷脂抗体阳性病人的一级预防用药。SLE合并APS/aPL阳性病人的管理谨慎平衡个人风险因素之间的关系。初级预防和二级预防是必要的，在高血栓形成的情况下(手术、长期制动及产褥期)，应使用低分子肝素预防血栓形成[21，35]。对于活动期SLE治疗，建议最小化风险因素以及健康的生活方式。随着对SLE-APS认识的不断提高，亟须进行多中心、前瞻性、大规模临床队列研究，以探讨其临床特点及其发病机制，从而提高诊治水平。