22例多发肺磨玻璃结节表现的肺腺癌临床分析

崔丹萍，齐激扬，何海青

(台州医院 1.老年科；2.放射科，浙江 台州 317000)

肺腺癌早期常缺乏相关的呼吸道症状或体征，出现症状后的患者多数因分期较晚而丧失手术机会，预后较差[1]。随着影像学技术的进步，一部分早期肺腺癌患者通过影像学筛查而得到确诊治疗。目前，多发肺磨玻璃结节(ground-glass opacity, GGO)表现的肺腺癌的研究文献报道较少。本研究对经手术治疗并病理确诊的多发GGO表现的22例肺腺癌患者的临床资料进行总结，并结合相关文献进行分析。

1 临床资料

1.1 一般资料 2013年10月—2017年10月台州医院收治的22例以多发GGO表现的肺腺癌患者均符合2011年肺腺癌国际多学科新分类的肺腺癌病理诊断标准[2]。其中男6例、女16例，年龄33～78岁、平均57.18±10.73岁。同期收治手术并经病理确诊的肺腺癌患者1593例，其中早期肺腺癌患者269例。22例确诊多发GGO表现的肺腺癌患者占早期肺腺癌患者的8.2%，占同期确诊肺腺癌患者的1.4%。其中，1例患者以右侧胸痛伴气促为主诉入院；21例患者均于常规体检或因其他疾病就诊入院，均无明显的肺部体征。16例女性患者均无吸烟史，3例男性患者有吸烟史，平均20包/年；13例患者的家庭成员有吸烟史。2例患者有对侧肺癌根治术病史，1例术后4年，1例术后2年；1例患者直肠腺癌术后5年；1例患者乳腺癌术后17年；1例患者右鼻腔腺癌术后1年。伴高血压8例，糖尿病2例，肺大泡3例。2例患者的父亲有肺腺癌病史，1例患者的父亲有前列腺癌病史。

1.2 肺部影像学表现 22例患者均进行肺CT扫描，和/或高分辨肺CT扫描；16例患者进行肺结节靶向三维重建。所有患者肺CT上至少可见2处GGO，增强CT检查中病灶均无明显增强改变，最多1例患者有8处GGO。15例表现为GGO，直径为3～26 mm，其中纯磨玻璃结节(pGGO)2例，混杂磨玻璃结节(mGGO) 13例；7例患者同时有GGO和实性结节。病灶肺叶分布情况：5例两肺多发，4例右肺上中下叶，4例左肺上叶+右肺上叶，2例右肺上叶，2例右肺上叶+右肺中叶，2例右肺中叶，1例左肺上叶+右肺下叶，1例左肺上叶+右肺中叶，1例右肺下叶。2例伴有纵膈淋巴结肿大。2例患者行PET-CT检查，1例患者见部分病灶氟代脱氧葡萄糖(FDG)代谢轻度增高。

1.3 辅助检查 22例患者均送检血清肿瘤标志物检测，其中神经元特异性烯醇化酶(NSE)升高2例(9.1%)；癌胚抗原(CEA)一过性轻度增高(CEA 7.8 ng/mL)1例(4.5%)，该患者同时合并有胃多发息肉，1年前有对侧肺癌手术史，术后评估属T1N0M0Ia期，后期未行放化疗；糖类抗原125(CA125)升高2例(9.1%)，其中1例5年前有直肠癌手术史、术后未化疗，另1例乳腺癌术后7年，术后一直口服阿那曲唑。

1.4 治疗方法 22例均行胸腔镜下手术治疗，其中2例行肺叶切除术，6例行肺癌根治术，10例行结节楔形切除术，4例行肺癌根治术+结节楔形切除术。1例患者行病理检查发现近胸膜处小结节累及胸膜，但未见浸润，术后培美曲塞+卡铂针化疗4疗程；其余患者术后未放化疗。

1.5 病理结果 22例患者均术后送检常规病理。10例微小浸润性腺癌(MIA)合并原位腺癌(AIS)改变，其中1例同时合并有硬化性血管瘤；6例多病灶均为MIA；2例为AIS合并非典型增生(AAH)；1例MIA合并AAH；1例MIA合并浸润性腺癌(IAC)；1例IAC合并碳末沉积结节；1例AIS。行表皮生长因子受体(EGFR)检测10例患者中阳性4例，其中1例为L858R点位突变。7例行免疫组化检查均可见核增殖指数(Ki-67)不同程度阳性和甲状腺转录因子-1(TTF-1)阳性。所有患者均有淋巴结反应性增生，但未发现有神经、胸膜侵犯及脉管癌栓等。

1.6 随访及预后 患者检查发现结节后即开始肺CT定期随访，术前随访中根据首诊肺结节情况分别约定1月、3月、6月及1年期限进行定期随访，最长1例术前随访达5年。所有患者1月及3月随访周期中，GGO未见明显密度及大小的变化；3例患者在6月随访周期时发现GGO密度影略为增浓，1例发现GGO略有增大；3例患者在1年随访周期时发现GGO增大、密度增浓，其中2例见伴发新发GGO或小结节。术后随访中，1例女性患者行对侧肺的肺癌根治术(病灶为4年前同期检查发现)，术后病理为IAC(贴壁生长为主型)；1例女性患者2年后发现膀胱肿瘤并手术切除，术后病理诊断膀胱低级别非浸润性尿路上皮癌；1例女性患者1年后行双侧甲状腺癌根治术。所有患者未见肺内复发或其他转移征象，术后定期随访CEA均在正常范围(<5 ng/mL)。

2 讨论

确诊后的肺癌患者5年生存率约为15.6%[1]，以GGO表现的早期肺腺癌患者的术后5年生存率高达100%[3]。早期肺腺癌常表现为GGO[4]，但以多发GGO表现的早期肺腺癌的病例目前临床上鲜见报道。肖时满等[5]收集的125例早期肺腺癌患者中有4例为多发GGO，术后病理提示2例为AIS，1例为MIA，另1例为AIS合并MIA。本研究收集的22例以多发GGO表现的肺腺癌占同期所有肺腺癌确诊患者的1.4%，以女性多见，发病年龄较轻，60岁以下患者13例、60岁及以上患者9例，和文献报道[6]相符。

Chung等[7]对24例多发肺结节患者进行EGFR、K-ras畸变分析表明，同期发生的多个肺结节可以有不同的EGFR或K-ras突变谱，属同步发展的多灶性独立的病变而非肺内扩散，这对多灶性病变的肺腺癌分期和治疗具有重要意义。Schneider等[8]对42例多发肺腺癌做全面的基因水平检测，包括EGFR、ALK、K-ras及MET等，56%的病例各病灶间存在基因学上的异质性。目前多数学者认为这种情况属于同期多原发肺癌[6]。梅奥预测模型[1]指出，对多发结节患者需单独评估每个结节。多发GGO的EGFR突变率高达42%～83%[9]，本研究中有10例进行EGFR基因检测，突变率达40%(4/10)。7例患者Ki-67呈阳性，其中1例高Ki-67阳性表达患者术前伴有CEA的一过性增高。

本研究中除1例患者明确有呼吸道症状主诉外，其余患者的呼吸道症状及肺部体征均缺如。外周血中癌胚抗原水平有助于鉴别良恶性GGO，但本研究中除1例患者出现CEA一过性增高外，其余患者CEA均处于正常低限水平，考虑和选择例数较少有关。

GGO内实性组织成分所占比例与其恶性度呈正相关[10]，GGO在影像学、病理学，甚至基因突变等各角度都遵循直线式多阶段的发展模式[2]。本研究22例患者中有18例可见MIA改变，14例同时有两种及以上病理学表现，包括MIA合并AIS、AIS合并AAH、MIA合并AAH、MIA合并IAC等，是否遵循其独特的发展模式，仍需进一步探索GGO的进展机制。

随访过程中GGO性质的改变对恶性结节性质有提示意义[11]。本研究中共7例(31.8%)患者在随访时出现GGO密度和/或大小的变化。以GGO表现的早期肺腺癌的生长呈惰性表现，体积倍增时间较长，建议随访时间一般至少为3年[1,11]，本研究中患者术前CT随访周期最长者达5年，该例患者初诊时GGO结节直径约1.8 cm，随访过程中未见GGO结节大小或密度的变化，术后送检病理已发现其累及胸膜，提示初诊时结节较大患者，如短期随访病灶未见缩小或消失，亦建议尽早手术处理。

本研究中有5例患者既往有腺癌病史，部位分布于直肠、肺、鼻腔及乳腺等，家族史中有3例的父亲有恶性肿瘤病史，因缺如相应的分子基因水平检测，各自间的具体关系未能明确。Hiramatsu等[12]认为肺癌既往史是影响GGO生长的独立因素；也有研究认为[2]，>5年的肺外恶性肿瘤病史对肺GGO的良恶性判断有独立诊断价值。

GGO作为一种特征性影像学表现，缺乏特异性，多发GGO患者须建议定期随访，避免过度治疗[1]。