突发性聋病因学研究进展

刘丹 单春光 张玉波

突发性聋是突然发生的感音神经性听力损失，又称突发性感音神经性聋。据统计，近年来突发性聋的年发病率约为5/10万～30/10万[1]，且呈逐年上升趋势；但其病因学理论尚未完全阐明；其主要理论有病毒感染理论、血管及内皮病变理论、免疫介导理论、迷路积水理论、精神心理因素理论等；阐明其病因，有助于突聋的针对性治疗。本文对突发性聋病因学研究进展进行简要综述，以期为突聋的临床治疗提供参考。

1 病毒感染理论

麻疹病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒、艾滋病毒、肠道病毒、肝炎病毒等病毒都被认为是引起突发性聋的病原体，由病毒感染引起的突发性聋的相关研究不仅可以了解其发病机制，也可为其提供治疗方案[2,3]。Anderson等[4]报告一例淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒感染引起双耳重度聋，但此病毒引起听力损失比较罕见。研究发现，艾滋病毒感染者听力下降的严重程度与疾病进展和CD4+细胞相关，因此提出艾滋病毒感染合并突发性聋的患者可通过抗逆转录病毒治疗[5]。虽然病毒感染被认为是感音神经性聋的一种可能病因，抗病毒药也有应用于突发性聋患者中，但国内外临床指南并不建议使用抗病毒药物治疗突发性聋[6,7]，目前研究尚不能明确突发性聋是否为病毒感染，以及何种病毒感染，不能证实抗病毒药物对突发性聋是否有明显疗效[8]。而且临床上尽管进行了大量研究，但是没有发现血清中病毒抗体有明显增高，所以其具体机制仍有待研究。

2 血管及内皮病变理论

内耳的血液供应主要来自于基底动脉或小脑前下动脉分出的迷路动脉，迷路动脉又分为前庭动脉及蜗总动脉，血管的病变如血栓形成、出血、一过性血管痉挛等均可引起内耳损伤从而引起突发性聋。田素景等[9]通过比较突发性聋患者内听动脉的管径大小，发现突发性聋患耳的内听动脉内径均较健侧或正常人小，推测突发性聋与内耳供血障碍有关。Lin等[10]通过研究台湾健康保险数据库中2001年1月1日～2006年12月31日诊断为突发性聋的患者，随访三年后与对照组相比发现，突发性聋患者心肌梗死发生的风险更高，这一研究可以促使早期发现和治疗心肌梗死患者。Chou等[11]通过研究台湾研究数据库中1997年～2008年被诊断为突发性聋的血液透析患者288例和不伴突发性聋的血液透析患者1 728例，发现前者比后者发生出血性及缺血性脑卒中、急性冠脉综合征、周围动脉闭塞性疾病等事件风险较高，死亡率和动脉粥样硬化等风险事件在伴随新发突发性聋的血液透析患者中显著增加。因此，临床常用改善微循环的药物通过扩张血管、缓解微血管的痉挛治疗突发性聋，我国突发性聋多中心临床研究协作组及中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会制定的突发性聋诊断与治疗指南建议将其作为一线药物[6,12]；但内耳血液循环障碍包括血管、血液成分及血流动力学异常致突聋的直接证据仍需继续寻找。

Kim等[13]通过大量数据研究发现偏头痛组和对照组中分别有0.9%和0.6%的患者被诊断为感音神经性聋，且感音神经性聋男性和女性病例比例都有所上升，表明偏头痛可能是突发性聋的病因之一。Juen-Haur等[14]采用Kaplan-Meier方法比较偏头痛组和对照组人群中耳蜗疾病(耳鸣、感音神经性聋和/或突发性聋)的发病率，发现偏头痛组的耳蜗疾病年发病率为81.4/100万(95% CI为81.1～81.8)，非偏头痛组为29.4/100万(95% CI为29.2～29.7)，有偏头痛病史的患者患耳蜗疾病尤其是耳鸣的风险要高很多。Harriott等[15]研究发现偏头痛患者容易发生血管内皮损伤。血管内皮细胞活性较强，且参与多种生理调节机制，根据血管内皮细胞的分布、功能和耳蜗微循环的结构特点，可以推测血管内皮细胞在维持循环稳态方面及耳蜗微循环中起重要调节作用。Capaccio等通过比较39例突发性聋患者和70例健康受试者血清活性氧含量和总抗氧化能力，评估氧化应激作用在突发性聋中的作用，结果显示突发性聋组氧化应激指数明显高于对照组，推测氧化应激是血管内皮功能障碍的关键因素，血管内皮损伤与突发性聋相关[16,17]。Ciccone等[18]通过对比29例突聋患者与29例健康受试者的肱动脉血流介导的内皮舒张功能(flow-mediated dilation,FMD)(动脉粥样硬化早期指标)及颈内动脉内膜中层厚度(intima-media thickness,C-IMT)，结果发现突聋患者FMD明显低于对照组，而总胆固醇和低密度脂蛋白含量明显高于对照组，表明血管内皮功能障碍与突聋和心血管疾病风险增加相关。Cadoni等[19]通过对比分析87例突发性聋患者和107例健康患者的单核细胞趋化蛋白-1(Monocyte Chemoattractant Protein-1,MCP-1)、CC趋化因子配体2[chemokine (C-C motif) ligand 2,CCL2]、选择素E(E-selectin)、白的细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)基因单核苷酸多态性的频率与分布，发现血管炎性介质IL-6在内耳参与动脉粥样硬化中起重要作用，可能与发生突发性聋的风险相关。Passamonti等[20]通过比较118例突聋患者和415例健康受试者，发现抗凝血酶的缺陷、高因子VIII水平、蛋白C、蛋白S、高同型半胱氨酸、心血管危险因素等均增加了患突发性聋的风险。血管内皮细胞调节血管张力、调节循环细胞功能、调节凝血及纤溶过程的机制尚不明确，仍需继续大量研究。

3 免疫介导理论

由于血-迷路屏障的存在，过去曾认为内耳是一个与全身免疫系统无任何联系的部位。随着免疫学的迅速发展，内耳免疫学的研究也逐渐深入，目前已经证实，内耳并非免疫豁免器官，内耳中的内淋巴囊不仅能吸收和清洁内淋巴液，而且还具有重要的免疫功能。近几年，Pathak等提出内耳的免疫反应依赖于细胞因子，特别是IL-1β，TNF-α等在管理内耳免疫反应中扮演重要角色[21～23]。动物模型研究发现[24]，耳蜗内存在且聚集巨噬细胞，表明内耳存在炎性细胞；O’Malley等[24]对存在于耳蜗内的巨噬细胞和小神经胶质细胞进行涂片，观察染色特点和形态来确认存在于自身免疫性疾病患者的细胞，由于促炎细胞因子水平增加以及被小胶质细胞诱发活性氧，表明其在内耳病理学中担任重要角色。Di Stadio等提出内耳参与免疫复合物的沉积且发挥着核心作用，可能会引起内耳血管炎，导致血管纹的萎缩以及引起听觉障碍；免疫复合物沉积降低了听觉系统动脉的孔径，减少了血流量，血流量的减少诱发了氧缺乏以及增加了损害毛细胞和螺旋神经节的活性氧含量[25～27]。2017年Rossini等[28]通过大量的实验和临床数据证明突发性聋是与自身免疫系统疾病相关的一个症状或自身免疫系统疾病，如：自身免疫性肝炎、交感神经痛觉过敏水肿综合征、布卡综合症、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、结节性多动脉炎、克罗恩病等疾病的首发症状。越来越多的研究发现内耳参与了系统性自身免疫反应，表现为大量系统性自身免疫病患者伴有听觉及前庭功能障碍。内耳参与自身免疫性疾病导致的突聋占所有听力损失的不到1%[28～30]，内耳参与系统性免疫反应与自身免疫性内耳病应相互鉴别。Mateer等[31]应用模拟低频下降型聋相关症状的动物模型的最新数据以及临床病例研究，均支持低频感音神经性聋可能由免疫损伤机制介导。内耳迷路具有免疫应答、免疫防御和免疫调节能力，在某些病理条件下，内耳组织可成为自身抗原，激发内耳免疫反应。耳蜗的毛细血管是无孔毛细血管，内淋巴囊的毛细血管是有孔毛细血管，有滤过功能，在体循环中，抗体可经此途径进入内耳，导致患者神经性痛；患耳与健耳小动脉孔径发育差异、蜗轴小动脉对血流量调节的差异、循环途径差异以及患者双耳免疫力差异等，早期多为单耳发病，随着时间延长对侧耳发病的情况也常有发生。国内外均有报道糖皮质激素用于内耳疾病治疗效果良好，且AAO-HNS指南将全身应用糖皮质激素列入治疗选项[32]，糖皮质激素的抗炎、减轻水肿、抑制免疫反应等作用机制对突发性聋有效，据此可推断突发性聋与免疫介导机制相关，但具体机制仍需继续探索。

4 迷路积水理论

内淋巴由耳蜗血管纹及前庭暗细胞产生后，通过局部循环和纵流方式到达内淋巴囊而被吸收。各种原因引起的内淋巴液产生过多或回流受阻均可引起内淋巴机械性阻塞和内淋巴吸收障碍，迷路积水持久或长期不愈时，血管纹、盖膜、耳蜗毛细胞及其支持细胞、传入神经纤维及其螺旋神经节细胞均可引起退变，导致突发性聋。Chen等[33]利用3D-FLAIR MRI技术对突聋和眩晕患者进行前瞻性研究，注射钆造影剂24小时后行3D-FLAIR MRI检查，发现7例中4例有耳蜗和/或前庭内淋巴积水。赵鹏举等[34]通过内耳核磁造影技术证实了突发性聋存在内淋巴积水。Okazaki[35]通过回顾性分析91例单侧突发性聋患者的对比增强MRI评估膜迷路积水，发现患侧耳的膜迷路积水明显高于健侧，表明迷路积水在突发性聋患者中广泛存在。内淋巴积水的主要原因是内淋巴吸收障碍，但是也不能除外疾病导致的生成增多。内淋巴囊对内淋巴吸收障碍使内淋巴腔离子浓度和电渗透压升高，这样使水被动地进入内淋巴腔产生积水，临床上给予甘油可以改善听力。

5 精神心理因素理论

安慧琴等[36]通过采用症状自评量表对突发性聋患者进行调查，并与正常成人常模比较，发现突发性聋患者心理健康状况整体较差，在躯体化、抑郁、焦虑、恐怖、精神病性各项因子上的负性情绪表现更为明显；提出对突发性聋患者在药物治疗的同时应辅以心理治疗，必要时辅以抗抑郁或抗焦虑药治疗。An等[37]通过Eysenck人格问卷(EPQ)对38例突发性聋患者和45例健康志愿者进行评估，发现突发性聋患者有情绪不稳定和精神病态人格特征。Lin等[38]通过研究台湾数据库新诊断为抑郁症的27 547例患者和没有抑郁症状的27 547例患者，发现抑郁症组突发感音神经性听力损失是非抑郁症组的1.45倍，表明抑郁症可能是突发性感音神经性听力损失的风险因素，而控制抑郁症状是否会减少抑郁症患者突发性聋的发病率还有待研究。Tseng等[39]通过研究台湾数据库中2001年1月1日～2008年12月31日1 717例确诊的突发性聋患者，并以6 868例从未患过突发性聋的患者做对照，发现突聋患者抑郁风险增加，特别是年轻人，所以突聋患者抑郁症状应被重视。黄河银等[40]用症状自评量表(self reporting inventory 90,SCL-90)、视觉模拟量表(visual analogue scal，VAS)对1 000例突发性聋患者的精神心理状态评分，发现突发性聋患者有轻度和中度的心理健康损害。叶放蕾等[41]对入院24小时内独立完成焦虑自评量表(self-ratinganxiety scale,SAS)评分大于50分、汉密尔顿焦虑量表(hamilton anxiety scale,HAMA)评分大于17分的突发性聋患者给予抗焦虑药物氯硝西泮等辅助治疗，发现抗焦虑治疗有助于提高伴焦虑状态的突发性聋患者的总有效率。由此可见，对于突聋患者，消除不良的精神、心理因素是治疗突发性聋的重要环节，若对其重视不够可能会影响疗效。当然患者的心理障碍也可能是突发性聋发病后的表现，或者突发性聋是患者心理障碍加重的原因，对自身疾病的认识不足，以及对听力恢复的不确定性，均可导致患者情绪的改变，这些变化可能加重病情，影响治疗效果，所以对待突发性聋的患者需要积极沟通，在积极药物治疗的同时辅以心理疏导，以促进身心疾病的痊愈。

综上所述，突发性聋可由多种病因所引起，且大多数患者病因不详；临床主要以个体化综合治疗为主；国内对病因学研究尚缺乏足够的前瞻性研究和回顾性分析。随着细胞生物学和分子遗传学的不断发展，有学者提出其他突发性聋病理生理机制，如：离子通道障碍、Ca2+通道障碍、能动性障碍、Corti器神经传递递质受体障碍等都可能是病因[42]。突发性聋的病因学理论值得进一步的总结和探索，需要多学科共同参与，以便为治疗提供新思路。