左乙拉西坦与卡马西平联合治疗对癫痫患者骨代谢、血药浓度的影响以及成本效价分析

闻世祺 张可帅 赵国庆 姜晨辉

【摘要】 目的：探討左乙拉西坦和卡马西平分别应用于癫痫的治疗，对患者骨代谢影响，并对其药物浓度、成本效价进行分析。方法：选择2014年2月-2016年9月医院收治的癫痫患者87例，按照不同癫痫治疗方案分成左乙拉西坦组（43例）和卡马西平组（44例）。于治疗前和治疗6个月后，比较两组骨代谢的变化，并对血药浓度、不良反应、成本效价进行分析。结果：治疗6个月后，两组P、Ca、ALP、BAP表达水平均显著低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）;但两组上述指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组用药2周后的血药浓度比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗6个月后，卡马西平组总成本、药费、CER均低于左乙拉西坦组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗6个月期间，左乙拉西坦组不良反应发生率为13.95%，低于卡马西平组的38.64%，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：在癫痫的临床治疗中，使用左乙拉西坦和使用卡马西平均具有良好的促进骨代谢的作用，两者血药浓度也较为相似，左乙拉西坦不良反应发生率显著低于卡马西平，但卡马西平的成本效价比明显优于左乙拉西坦。

【关键词】 左乙拉西坦 卡马西平 癫痫 血药浓度 骨代谢 成本效价

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Levetiracetam and Carbamazepine on bone metabolism in patients with epilepsy， and to analyze the drug concentration and cost-effect. Method： From February 2014 to September 2016， 87 epilepsy patients who were admitted to the hospital were selected， they were divided into the Levetiracetam group （43 cases） and Carbamazepine group （44 cases） according to different epilepsy treatment schemes. Changes of bone metabolism were compared before and after 6 months of treatment in the two groups， and the blood drug concentration， adverse reactions and cost-effect were analyzed. Result： After 6 months of treatment， the expression levels of P， Ca， ALP and BAP in the two groups were significantly lower than those of before treatment， with statistically significant differences （P<0.05）; however， there were no significant differences in the aboue indicators between the two groups （P>0.05）. There was no statistically significant difference in blood concentration between the two groups after 2 weeks of administration （P>0.05）. After 6 months of treatment， the total cost， drug cost and CER of Carbamazepine group were lower than those of Levetiracetan group， with statistically significant differences （P<0.05）. During the 6 months of treatment， the incidence of adverse reactions in the Levetiracetam group was 13.95%， lower than 38.64% in the Carbamazepine group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： In the clinical treatment of epilepsy， Levethracetam and Carbamazepine both have a good effect of promoting bone metabolism， and the blood concentration of them is also relatively similar， the incidence of adverse reactions of Levethracetam is significantly lower than that of Carbamazepine， but the cost-effect ratio of Carbamazepine is significantly better than that of Levethracetam.

[Key words] Levetiracetam Carbamazepine Epilepsy Concentration of blood and medicine Bone metabolism Cost and effect

First-authors address： Haicheng Chinese Medicine Hospital， Haicheng 114200， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.32.011

癫痫属于慢性脑功能障碍疾病，具有病因复杂、反复发作的特点。有流行病学资料表明，中国癫痫患病率在5‰左右[1-3]。目前，癫痫通常采取药物治疗为主，临床上治疗癫痫的常用药物有卡马西平、左乙拉西坦等，并已取得一定效果。但随着患者用药时间的延长，药物不良反应也逐渐出现，例如骨代谢紊乱等。文献[4-6]研究显示，药物毒性、疗效和血药浓度有密切相关性，本研究通过分析上述两种药物的血药浓度范围、不良反应、骨代谢情况及药物经济学成本效价分析，旨在找到抗癫痫治疗较好的用药方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年2月-2016年9月医院接诊的87例经口服药物治疗的癫痫患者，纳入标准：（1）患者均达到国际抗癫痫联盟于1989年发布的癫痫诊断标准，有完整的脑电图与临床诊断治疗，证实为癫痫;（2）患者近1个月无抗癫痫治疗[7]。排除标准：（1）合并其他脑病者;（2）合并心肺等或重大器官受损者;（3）对卡马西平或左乙拉西坦有过敏症状者;（4）中途失访者。按照抗癫痫药物方案不同，分成左乙拉西坦组（n=43）和卡马西平组（n=44）。本研究经医院伦理委员会认证，患者均签订知情同意书。

1.2 方法 左乙拉西坦组治疗方案为口服左乙拉西坦（生产厂家：重庆圣华曦药业公司，批准文号：国药准字H20143179，规格：500 mg/片），初始剂量500 mg/次，2次/d，按照患者肝肾功能耐受情况，第2天之后将剂量增加为1 500 mg/次，2次/d。卡马西平组治疗方案为口服卡马西平（生产厂家：江苏黄河药业有限公司，批准文号：国药准字H32020638，规格：200 mg/片），初始剂量为0.2～0.4 g，之后每周增加剂量，通常增量至1.2 g，最大剂量为1.6 g。两组均以治疗6个月为一疗程。

1.3 观察指标 在治疗前、治疗6个月后，对两组患者进行骨代谢指标检测，抽取5 mL空腹静脉血，使用全自动生化分析仪（日本日立公司，型号7000），血磷离子（P）表达水平用硫酸亚铁磷钼蓝比色法测量，血钙离子（Ca）表达水平用邻甲酚酞络合铜比色法测量，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）表达水平检测用连续监测法检测，骨特异性碱性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphatase，BAP）含量用单克隆抗体酶联免疫法测量。采用气相色谱法，在用药2周后，下一次用药前的清晨，空腹状态下，采集患者2 mL静脉血，凝血、离心后，监测血药浓度。实验所用的气相色谱仪由美国OL公司提供，型号为FM-2000，以盲法进行室间质控，以标准质量控制试剂进行室内质控。左乙拉西坦有效血药浓度是5～19 μg/mL，5 μg/mL以下是未达有效浓度，超过19 μg/mL是中毒浓度[8];卡马西平有效血药浓度是4～12 μg/mL，4 μg/mL之内未达有效浓度，大于12 μg/mL是中毒浓度[9]。同时记录两组不良反应发生情况。

1.4 决策树模型 统计两组用药前和6个月后的癫痫发作频率，对其自身发作频率进行比对。按照文献[10]给出的疗效评估方法，显效：发作次数降低90%以上，临床无发作;有效：发作频率降低50%～90%;无效：发作频率降低在50%以内。利用药物经济学模型结构常用的决策树模型对本研究疗效情况进行模型构建。总有效=显效+有效。

1.5 成本分析 本研究的成本指的是癫痫治疗的直接成本。主要为检查费、处置费、药费、项目管理费及其他。项目管理费经过核算，以随访管理5元/例×月、筛查费15元/例、宣传费5元/例、复核10元/例为准。成本效果比为单位时间产生效果所花费的成本，成本=检查成本+药品成本+处置成本+项目管理成本+其他成本，效果評价为癫痫发作的次数，根据成本—效果分析（cost-effectiveness ratio，CER）检测，比值越小，效果越好;CER结果以增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）计算。计算两组药物的增值比（ΔC/ΔE）：净费用ΔC=C左-C卡，净效益ΔE=E左-E卡，ICER=ΔC/ΔE，该构成比中成本额越高，相对经济性越好，ICER即为每增加1个效果所需成本，比值越小，两种治疗方案增量成本效果差异越小。

1.6 统计学处理 采用SPSS 24.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 左乙拉西坦组共43例，男27例，女16例，年龄18～61岁，平均（37.24±1.58）岁;卡马西平组共44例，男29例，女15例，年龄21～57岁，平均（33.49±1.92）岁。两组性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组骨代谢指标变化比较 治疗前，两组骨代谢指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗6个月后，两组P、Ca、ALP、BAP表达水平均显著低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05），但两组上述指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.3 两组血药浓度监测结果比较 两组用药2周后的血药浓度比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.4 两组决策树模型分析比较 在6个月治疗期内，左乙拉西坦组的总有效率为90.70%，卡马西平组为90.91%，两组比较差异无统计学意义（字2=0.001，P=0.973），见表3。

2.5 两组治疗癫痫的成本效价分析比较 治疗6个月后，卡马西平组总成本、药费、CER均低于左乙拉西坦组，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组处置费、检查费、项目管理费、其他费用比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。两组ΔC/ΔE比值为-132 325。

2.6 两组不良反应发生情况比较 治疗6个月期间，左乙拉西坦组不良反应发生率为13.95%，低于卡马西平组的38.64%，差异有统计学意义（P<0.05），见表5。

3 讨论

癫痫疾病的病理学机制是由大脑神经元放电异常造成的，患者由于受到突发性放电的影响，会形成短时间内的大脑功能障碍，导致中枢神经系统兴奋和抑制功能失调，机体主要离子通道受到影响，神经胶质细胞或神经递质发生改变，继而诱发癫痫发作[11-13]。癫痫的临床治疗以迅速防止病情恶化为主，通常采取药物、手术或神经调节治疗。而药物治疗在癫痫的所有治疗方式中最为普遍[14-16]。卡马西平为既往临床上使用较多的抗癫痫药物，然而随着临床治疗的深入，文献[17-18]研究显示，卡马西平长时间用药会导致骨代谢受到影响，造成钙离子、磷离子流失，ALP、BAP代谢失调等，以至于产生骨质疏松等，对患者危害较为严重。而吡咯烷酮衍生物是已知的抗癫痫新型药物，左乙拉西坦为其中代表之一[19-20]。其可以通过促进突触囊泡蛋白2生成，改善中枢神经递质的释放，使大脑皮层放电恢复正常[21-23]。尽管左乙拉西坦治疗癫痫受到一定认可，但关于其和卡马西平在骨代谢影响、血药浓度表达、药物不良反应和药物经济学分析方面的研究仍较为有限，基于此，本研究选本院药物治疗的癫痫患者作为研究对象，结果显示，左乙拉西坦组与卡马西平组经过6个月的治疗期，在改善患者骨代谢指标P、ALP、Ca和BAP方面，影响水平较为一致，两组具有相似的治疗总有效率和血药浓度，但卡马西平组的药物中毒浓度略高于左乙拉西坦组，考虑左乙拉西坦组略具有良好的药物安全性，通过比较两组不良反应，证实左乙拉西坦不良反应发生率较低。而通过对两组的药物进行成本—效果分析，发现卡马西平治疗CER、总成本、药费均显著低于左乙拉西坦组（P<0.05），卡马西平治疗癫痫具有更好的药物经济学价值[24]。

综上所述，卡马西平与左乙拉西坦在癫痫的治疗中具有相似的疗效、血药浓度，均可有效改善骨代谢水平，而相比卡马西平，左乙拉西坦药物安全性较高，但从药物经济学角度考虑，卡马西平具有良好的成本效价比。临床上医务人员应根据患者的经济状况、身体耐受情况等因素选择用药。

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