听神经发育不良患者人工耳蜗植入术后听神经反应特点分析

2019-01-14罗建芬晁秀华王睿婕樊兆民王海波徐磊

中华耳科学杂志 2018年6期

罗建芬晁秀华王睿婕樊兆民王海波徐磊

山东大学附属山东省耳鼻喉医院

山东省听力重建重点实验室

山东省人工听觉工程技术研究中心

听神经发育不良（Cochlear nerve deficiency，CND)是指在高分辨影像学检查下听神经发育细小或缺失，同时伴有正常或异常的内耳形态，内听道狭窄或蜗神经管狭窄，伴有或不伴有听觉神经病的电生理学特点[1-4]。CND患者大都伴有双侧重度或极重度感音神经性耳聋，人工耳蜗植入被认为是最有效的治疗双侧重度或极重度神经性耳聋的方法，然而CND患者进行人工耳蜗植入时会遇到这样的挑战：CND患者的术后效果可能受到患者听神经（auditory nerve,AN）功能的影响，从而导致术后效果差异很大[5，6]。许多颅脑磁共振（MRI）和颞骨CT的研究描述了CND的解剖特征，发现发育不全的AN具有比正常AN更少和/或更薄的神经纤维，但是这些患者的听神经的功能状态仍然未知，支配耳蜗不同区域的AN纤维是否同样受损仍然是疑问。电诱发听神经复合动作电位(electrically evoked auditory nerve compound action potentials,ECAP)是利用电刺激螺旋神经节细胞产生动作电位，利用人工耳蜗的“反向”遥测能力，近场记录AN产生的神经反应。本研究通过测量CND患者和听神经发育正常患者不同频率ECAP阈值及引出情况，评估两组患者听神经所需的刺激电量是否相同以及CND患者耳蜗不同区域听神经的功能状态是否相同，以期为CND患者优化调机参数（包括刺激电量、脉宽和速率等）提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选取2012年9月至2015年12月在我院进行单侧人工耳蜗植入并CND患者11例，其中男6例，女5例，平均年龄3.94i 2.18年，术前均行颞骨HRCT和内听道MRI检查，明确诊断为CND，该11名患者分别记为CND1-CND11，11例患者单耳植入澳大利亚CI24 RECA植入体(Cochlear Ltd.,Sydney,Australia)，电极均完全植入；筛选年龄相近的听神经发育正常的人工耳蜗植入患者8例作为对照组，均单耳植入澳大利亚CI24 RECA植入体，其中男4例，女4例，平均年龄3.52i 2.19年。术后应用Custom sound EP 4.0软件，分别对3，6，9，12，15，18，21号电极进行ECAP阈值的测试。

1.2 选择标准

听神经发育不良影像学诊断标准：1）颞骨高分辨CT上显示骨性内听道横断面最窄处直径小于3mm[7]；2）颞骨高分辨CT上显示蜗神经管狭窄（横断面直径小于1.5mm）或蜗神经管未发育[8]；3）内听道中点横断面的MRI显示蜗神经的直径小于面神经直径，或在任何断面均未见听神经[9]；4）桥小脑角处前庭蜗神经直径小于1.5mm或小于面神经直径的1.5倍[10]。以上任何一种情况均属于听神经发育不良[11]。

听力学检查：术前患者均进行听性脑干反应（ABR），畸变产物耳声发射（DPOAE），多频稳态（ASSR），鼓室图等客观听力学检查以及行为测听（裸耳及助听听力）检测，所有检测显示患者为双侧重度或极重度神经性耳聋。

1.3 术后ECAP测试

应用Custom sound EP 4.0软件(Cochlear Ltd,NSW,Australia)中神经反应遥测（Neural Response Telemetry ，NRT)功能分别对两组患者第3，6，9，12，15，18，21号通道的ECAP阈值进行测试。正常对照组，通常采用常规脉宽25 μs，刺激速率80 Hz，增益50 dB，延迟122 μs，叠加50进行刺激，而CND组患者在脉宽25 μs刺激下，无一例患者可以引出ECAP波形，因此根据患者听神经反应，增大刺激脉宽为37 μs-100 μs，降低刺激速率为5-15 Hz，增益40 dB，延迟98-122 μs，叠加100，部分患者的部分通道可以引出ECAP波形，获得ECAP阈值。

1.4 统计学分析

采用SPSS 16.0统计软件，分别选取3，12，21号电极代表高频，中频，低频，应用两独立样本的Mann-Whitney U检验对两组患者之间电极所需的刺激电量进行比较，P＜0.05为差异有显著性；应用Friedman检验，对两组患者组内三个电极引出ECAP阈值所需的刺激电量进行非参数检验，P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 CND组患者的基本资料

11例CND患者均行单侧人工耳蜗植入，型号均为澳大利亚CI24RE（CA）植入体，术前颞骨HRCT示双侧内听道狭窄8例，3例显示双侧内听道无狭窄，1例耳蜗畸形不完全分隔Ⅱ型（IP-2），其余患者耳蜗发育正常；内听道MRI检查示，所有病人均表现为双侧CND。该11名患者分别记为CND1-CND11，详细资料见表1。

2.2 对照组与CND组ECAP阈值处刺激电量比较

对照组均采用25 μs脉宽刺激，CND组有5例患者采用50 μs脉宽，4例患者采用75 μs脉宽，2例患者在同一程序中采用了50 μs和37 μs两种不同的脉宽刺激。由于两组患者不同电极获得阈值的刺激脉宽不同，无法直接比较程序中阈值的刺激量，根据刺激电量（unit of charge，uc）=电流振幅(Current amplitude)*脉宽（Pulse width）的换算公式[12]，采用厂家提供的电量换算公式，我们将两组患者ECAP阈值换算成刺激电量进行比较，两组患者的阈值处刺激电量的均值见表2（图1），3，12，21号电极ECAP阈值处刺激电量在CND组与对照组间均存在明显的统计学差异（P＜0.05）（表3），即CND组ECAP阈值处刺激电量明显高于对照组；

图1 CND组与对照组不同电极ECAP阈值处刺激电量比较Fig.1 Comparison of stimulation power at different electrode ECAP thresholds between CND group and control group

2.3 对照组与CND组组内不同电极ECAP阈值处刺激电量比较

两组患者组内三个电极引出ECAP阈值所需的刺激电量比较发现：CND组三个电极引出ECAP阈值所需的刺激电量差异明显(P＜0.05)，且21号电极刺激电量高于12号电极刺激电量，12号电极刺激电量高于3号电极刺激电量；而对照组三个电极之间差异不明显（P＞0.05）（表4），即对照组高频，中频，低频ECAP阈值处刺激电量无明显区别。

2.4 CND组各电极刺激参数及ECAP波形引出情况

CND组患者用Custom sound EP 4.0测试听神经反应时，通常采用单个双向脉冲进行刺激，刺激脉宽为37 μs-100 μs，刺激速率为5-15 Hz，在应用Custom sound 4.0进行编程时通常采用可引出最多通道神经反应的最小刺激脉宽，而刺激速率则根据编码策略，采用500 Hz或720 Hz。尽管优化了刺激参数，仍然不是所有电极都可以获得良好的ECAP波形，仅有部分患者的部分电极可以引出良好的ECAP波形（表5）。CND组内各个电极在最优化刺激参数下（即不同刺激电量下）ECAP引出率亦不相同，3号电极引出率100%（11/11）,6、9号电极ECAP引出率72.7%（8/11），12、15、18号电极ECAP引出率45.4%（5/11），21号电极ECAP引出率27.2%（3/11），低频区域ECAP引出率最低，高频区域ECAP引出率最高(图2)。

表3 CND组与对照组21、12、3号电极ECAP阈值刺激电量比较（xi s）Table 3 Comparison of ECAP threshold stimulation power between CND group and control group at 21,12 and 3 electrodes

图2 CND组在不同刺激电量下各个电极ECAP的引出情况Fig.2 ECAP extraction of each electrode in CND group under different stimulation power

3 讨论

CND可以作为孤立症状发生[2，13]或与内耳畸形组合[2，14，15-17]。听神经发育不良的患者人工耳蜗植入术后言语发育效果明显比只有内耳畸形的患者要差，但是个体差异又很明显[15]，而造成差异的神经生理机制尚未明了。神经反应遥测(NRT)是一种能够记录人工耳蜗植入患者蜗内电极诱发听神经产生复合动作电位(ECAP)的神经反应遥测技术。人工耳蜗植入术中通过监测ECAP，了解植入电极与听神经末梢的偶合程度，能快速、准确地判断人工耳蜗装置的完好性和听神经的功能[18]，为我们研究听神经的功能提供了良好的工具。

ECAP表示由一组电激活AN纤维产生的同步响应，其振幅主要取决于电刺激激活的AN纤维的数量和每个激活的神经元的放电速率[19]。本实验中发现CND患者低频、中频、高频引出ECAP阈值所需要的刺激电量均明显高于对照组患者，这就提示CND患者比AN正常的患者需要更高的电量来刺激听神经产生反应，从而说明CND患者的AN数量少或者神经元的反应性低，这与Buchman等[15]的研究结果相同。而在Han等[20]的研究中发现，蜗管直径＜1.5mm的患者NRT阈值明显高于直径＞1.5mm的患者，并且发现直径＜1.5mm患者NRT阈值在1号，22号电极明显高于直径＞1.5mm的患者，而11号电极处两组患者没有明显差别，与本实验稍有不同。这可能与两个研究中所比较的参数不一样有关系，在Han的研究中，直接比较的NRT阈值，即电流的振幅，本研究中则是比较的获得阈值时应用的刺激电量。众所周知，影响刺激电流强度的因素有两个，一个是刺激电流的振幅；一个是刺激电流的脉宽[21]。CND患者由于残存的AN较少，AN的同步性差，需要的刺激电量较高，而刺激电流的振幅由于受到电压容顺和电极阻抗的影响，不能无限制的增长，当超出容顺后，只能通过增加脉宽的方式来增加刺激电量。因此，本研究中根据CND患者的AN反应特点，其脉宽通常在37 μs-100 μs之间，以保证患者得到足够的刺激电量。这样通过换算出来的刺激电量作为变量有别于阈值作为变量，结果亦有所不同。

表4 两组组内21、12、3号电极ECAP阈值刺激电量比较Table 4 Comparison of ECAP threshold stimulation power of 21,12,and 3 electrodes in the two groups

表5 CND组患者刺激参数设置和各电极ECAP引出情况Table 5 Stimulation parameters setting of patients in the CND group and ECAP extraction of each electrode

除了发现CND组刺激电量整体较对照组高以外，我们还发现CND组低频（21号电极）阈值处刺激电量高于中频（12号电极），中频（12号电极）高于高频（3号电极），这与本研究中发现CND患者不同部位电极ECAP引出率也存在着高频区引出率高，低频区引出率低的现象相一致。本文中11个CND患者各电极的eCAP引出率发现，在耳蜗底转最高（3号电极，引出率为100%），在耳蜗顶转最低（21号电极，引出率为27.2%）。这与HE等[22]的研究相符，随着刺激部位从耳蜗的底转移动到顶转，CND患者可以测量到的ECAP逐渐减少，即AN的数量从耳蜗底转到耳蜗顶转逐渐减少。Miller等[19]也曾提出ECAP的存在取决于由电刺激激活的足够数量的AN纤维。以上证据均证明低频区域受电刺激激活的AN数量少，而高频区域残存的AN数量相对较多。从内耳发育的解剖学基础上可以对此现象进行解释，对于同时发生内耳畸形的患者，CND可能是由胚胎发生期间内耳发育停滞引起的，导致耳蜗神经部分或完全不发育[23]，对于具有正常内听道和迷路结构的患者，CND可能由耳蜗骨化完成后的耳蜗神经变性引起[3]，由于耳蜗管的基底转首先发育，随后是中转和顶转，而AN的发育取决于耳蜗管中毛细胞分泌的神经营养因子[24]，因此CND患者AN的数量从耳蜗底转到耳蜗顶转逐渐减少。

值得一提的是，在本研究中，测试CND患者ECAP阈值时，除了采用较大的脉宽，同时也采用了较低的刺激速率5-15 Hz，根据患者的听神经功能的反应，在程序中采用720或500刺激速率。Wolfe[21]在他的书中提到，较快的刺激速率不适合老年人、CND患者、听神经病患者和耳聋时间超过30年的患者。Pelosi[25]和Peterson[26]也分别在他们的研究中提到以上患者适合采用较慢的刺激速率。Buchman[15]，Teagle[27]表明CND患者通常需要缓慢的刺激率以从其CI获益，但具体电生理学机制仍不清楚。在HE[22]的研究中，首次在CI患者身上发现CND患者的ANs的绝对不应期比正常耳蜗儿童AN绝对不应期延长，而绝对不应期的延长与听神经纤维数量减少和功能降低有关[28]，部分地解释了在CND患者中使用慢刺激速率的观点。在本研究中，CND患者亦采取了低的刺激速率来获得各个电极的ECAP阈值，刺激速率5-15 Hz，远远低于常规刺激速率80 Hz，但即便是采取了降低刺激速率和加大脉宽等参数，CND患者的ECAP引出率仍比听神经功能正常者低。

本实验也存在不足，实验中CND患者通过Coustom sound EP软件中单脉冲、低刺激速率（5-15 Hz）来测量听神经反应，而编程时语言编码策略中常常是采用500-1200 Hz的脉冲串来进行编码刺激，二者之间的对应关系尚不明确，仍然需要进一步采用脉冲串刺激来研究听神经的功能；另外，变换刺激参数进行调机后，CND患者的言语识别率是否有明显的提高仍需进一步跟踪研究。