内镜治疗早期食管癌和癌前病变的现状与展望

徐美东， 初 元

(同济大学附属东方医院内镜中心，上海 200120)

早期食管癌(early esophageal carcinoma)是指局限于黏膜层的食管癌，无论有无区域淋巴结转移[1]。传统的治疗方法包括手术及放化疗。随着内镜治疗技术的进步和临床经验及证据的积累，早期食管癌和癌前病变的内镜治疗已被纳入食管癌的临床指南，是食管癌综合治疗的重要部分。早期食管癌和癌前病变的内镜治疗具有创伤小、疗效确切等优点，但是在术前评估、适应证选择及并发症防治等方面仍有诸多尚待解决的问题。本文介绍内镜治疗早期食管癌和癌前病变的方法，阐述当前诊疗中存在的问题，并提出相应对策。

1 内镜治疗早期食管癌和癌前病变的方法和疗效

1.1 内镜治疗Barrett食管及早期食管腺癌

内镜治疗早期食管癌可追溯至20世纪90年代，Inoue等[2]使用内镜黏膜切除术(endoscopic mucosal resection, EMR)技术成功切除了食管早期腺癌。一项Meta分析显示，EMR切除Barrett食管相关肿瘤(癌前病变及腺癌)的完全缓解率可达到96.6%，复发率仅为5.8%[3]。EMR操作简便，创伤小，在其基础上产生了各种衍生技术，包括透明帽法(EMR-C)、套扎法(EMR-L)、分片切除术(endos-copic piecemeal mucosal resection, EPMR)等[4]。但EMR在治疗较大病变时易出现非整块切除、残留等情况，而内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)则解决了上述问题。有研究表明，ESD的R0切除率(58.8%)明显高于EMR(11.8%，P<0.05)[5]。一项关于ESD治疗Barrett食管相关肿瘤的Meta分析显示，ESD的整块切除率、R0切除率和治愈性切除率分别为92.9%、74.5%和64.9%，复发率仅为0.17%[6]。我国Barrett食管及其早期腺癌筛查与诊治共识推荐EMR作为治疗Barrett食管及其早期腺癌的一线治疗方案，但病灶>2cm时不推荐行EMR，而建议采用ESD治疗[7]。

尽管内镜切除Barrett食管及相关腺癌可以达到较高的完全缓解率，但是复发和异时癌的发生率仍相对较高。有研究发现，完全根除(complete eradication)肿瘤性Barrett食管后，肿瘤性Barrett食管的复发率约为6.2%，而非肿瘤性Barrett食管根除后的复发率则高达39.5%[8]。当发现肿瘤复发或残留时，再次行EMR或ESD可使患者长期获益。

除了EMR和ESD之外，毁损治疗也在Barrett食管及早期腺癌中广泛应用。最常用的方法是射频消融术(radiofrequency ablation, RFA)。一项多中心研究结果显示，RFA治疗低级别和高级别上皮内瘤变的完全缓解率分别为81%和73.8%，只有1.2%的患者在随访期内进展为食管癌[9]。RFA还可用于EMR后对残余Barrett食管的清除，亦可获得较高的完全缓解率。冷冻消融术(cryoablation)是近年来兴起的一项新技术。一项长期随访研究显示，Barrett食管相关高级别上皮内瘤变、异型增生和肠化生接受冷冻消融术后患者的5年完全缓解率分别为93%、88%和75%[10]。对于RFA没有达到完全缓解的患者，追加冷冻消融术可使部分患者的肠化生或异型增生得到完全缓解。不过，黏膜消融术无法对病灶进行病理评估，对判断有无残余病灶和病变分期有一定影响，术后需密切随访。其他内镜治疗技术如氩离子凝固术(argon plasma coagu-lation, APC)、光动力治疗(photodynamic therapy, PDT)也被用于Barrett食管及早期腺癌治疗，但目前研究较少，缺乏临床证据支持[11-12]。

1.2 内镜治疗早期食管鳞癌及癌前病变

Pech等[13]报道，EMR治疗高级别食管上皮内瘤变和黏膜内鳞癌的完全缓解率分别为91.7%和96.2%；Katada等[14]发现，EMR切除来源于食管黏膜肌层的鳞癌5年总生存率可达79.5%。但对于较大病变，EMR难以实现治愈性切除，导致肿瘤残留、病理难以评估等问题产生。上述研究中EMR的整块切除率仅为19.8%～43.8%，随访期间病变的复发率高达20.7%～26.0%。因此，欧洲胃肠内镜学会(ESGE)指南推荐EMR仅适用于直径不超过10mm的食管早期鳞癌[15]。

由于ESD可以实现完整的整块切除，切除深度可达黏膜下层，因而现已成为食管早期鳞癌和癌前病变的首选内镜切除方式。一项多中心回顾研究发现，ESD治疗食管癌前病变和早期鳞癌的整块切除率、完整切除率和治愈性切除率分别为96.7%、84.5%和76.2%[16]。与EMR相比，ESD治疗食管鳞癌和癌前病变的整块切除率、完整切除率和治愈性切除率较高，预后较好[17]。多项研究显示，ESD治疗食管早期鳞癌及癌前病变后复发率为0%～3%，5年生存率为92%～95%，治疗效果确切[17-19]。不过，原发鳞癌内镜切除后异时癌的发生率相对较高，5年发生率可达14.0%～16.8%[16,18]。同时，食管鳞癌患者合并头颈部癌的风险较高，因此术后需严密随访，进行针对性检查[20]。由ESD技术和隧道内镜技术衍生而来的内镜黏膜下隧道法剥离术(endoscopic submucosal tunnel dissection, ESTD)用于治疗周径较大的病变具有操作时间短、难度低的优势，目前亦被广泛应用[21]。

2 内镜治疗早期食管癌的问题与对策

2.1 内镜治疗早期食管癌的术前评估

目前，内镜治疗只能切除局部病变，无法进行病变周围区域淋巴结的清扫，术前预测有无淋巴结转移对于治疗方案的选择具有重要价值。既往研究表明，T1a期早期食管癌的淋巴结转移率只有4.0%～6.9%，而T1b期淋巴结转移率则有19.0%～39.0%，因此术前准确评估早期食管癌的深度具有重要意义[22-24]。超声内镜(endoscopic ultrasound, EUS)是判断肿瘤浸润深度的重要检查。一项Meta分析发现，EUS对T1a期肿瘤诊断的敏感性和特异性可分别达85%和87%，对于T1b期肿瘤诊断的敏感性和特异性均为86%[25]。EUS也可发现某些内镜下诊断的早期食管癌，实际已处于非早期，从而避免额外的内镜切除。一项Meta分析提示，EUS可发现14%的活检病理诊断伴有高级别瘤变或早期腺癌的Barrett食管实际已浸润到黏膜下层或伴有淋巴结转移[26]。然而，EUS判断早期食管癌深度的准确性目前仍无法令人满意。Bergeron等[27]发现，在术前EUS判断cT1期接受手术的食管鳞癌患者中，pT1a和pT1b期患者中分别只有39%和51%与EUS的诊断一致。Yang等[28]通过分析1343例术前接受过EUS检查并接受食管切除术患者的数据发现，pT1a期患者中，EUS诊断分期过高者高达83.7%，pT1b期患者中EUS诊断分期过高者达56.9%。因此，对于EUS怀疑T2期的腺癌，内镜下考虑存在过度诊断可能时，可先采用诊断性内镜切除的方式，再根据切除后的准确病理诊断决定进一步的诊疗方案。Gotink等[29]发现，EUS提示T2分期的食管腺癌在术后病理评估时有44%的患者属于T1期，其中17%的患者符合内镜治愈性切除的条件。因此，诊断性内镜切除可以在明确浅表癌T分期的同时，使部分患者达到治愈性切除，已被更多地应用于食管早期癌的术前评估中。

近年来，放大内镜联合窄带内镜成像(magni-fying endoscopy with narrow band imaging, ME-NBI)被用于诊断早期食管癌，并可预测肿瘤浸润深度。常见的ME-NBI分型包括上皮内乳头状毛细血管襻(IPCL)分型、Arima浅表食管鳞癌微血管形态分型和日本食管协会(JES)分型。有研究发现，ME-NBI判断浅表性鳞癌浸润深度的准确性大于90%，且敏感性和准确性均明显优于EUS[30-31]。不过，也有研究认为ME-NBI与普通白光内镜在区分肿瘤是否侵犯至黏膜肌层方面的效果相当[32]。因此，还需要更多的研究来评价ME-NBI预测肿瘤深度的准确性。另外，共聚焦激光显微内镜(confocal laser endomic-roscopy, CLE)可提供食管黏膜的实时组织学成像，多项研究已证实其诊断癌前病变和早期食管癌的准确率可达90%以上，然而目前仍缺乏其判断早期食管癌浸润深度的研究[33]。

在判断局部淋巴结转移方面常用的检查包括EUS、CT和PET-CT。CT评估淋巴结转移的主要依据是淋巴结的大小，因此其敏感性和特异性均较低，无法发现体积正常的转移淋巴结，其价值主要在于判断有无远处转移[34]。类似的，PET-CT对早期食管癌局部淋巴结转移的预测价值也比较低。一项研究显示，PET-CT诊断为早期食管腺癌cT1N0的部分患者，术后病理证实存在局部淋巴结转移[35]。EUS下局部转移的淋巴结主要表现为直径>10mm、圆形、边界清晰以及较低的回声。有研究表明，EUS观察符合上述所有4种特征的淋巴结，其病理结果均为恶性[36]。虽然与CT和PET-CT相比，EUS对食管癌淋巴结进行分期准确率更高，然而EUS也有错误估计是否存在局部淋巴结转移的可能。一项单中心研究显示，有10%术前超声内镜诊断为cT1N0的患者实际已存在局部淋巴结转移，而术前超声提示有淋巴结转移者(cT1N1)经术后病理证实均无淋巴结转移[37]。EUS引导下穿刺可增加诊断的准确性，但可能会引起肿瘤种植播散，因而其应用也受到限制。未来还需更多高质量的研究寻找合适的手段，以提高术前诊断的准确性，从而优化治疗方案，提高患者预后。

2.2 内镜治疗早期食管癌及癌前病变的适应证选择

我国2015年专家共识将内镜治疗早期食管鳞癌及癌前病变的绝对适应证定为食管黏膜重度异型增生及病变局限在上皮层(M1)或黏膜固有层(M2)的食管癌，相对适应证定为病变浸润黏膜肌层(M3)及累及食管3/4环周以上的上述病变[1]。Ono等[19]发现，局限于M1/M2的患者ESD治疗后5年总生存率和疾病相关生存率均显著高于浸润M3/SM1的患者。不过，欧洲的一项研究则显示ESD治疗后肿瘤局限于M1/M2的患者与浸润M3/SM1F者5年无复发生存率无显著差异[17]。Yoshimizu等[38]发现，内镜切除联合放化疗治疗浸润SM的鳞癌患者，无1例发生局部复发或残留，10%患者出现远处器官或非放射区淋巴结转移，5年无复发生存率达85.1%。因此，相对适应证的患者接受ESD治疗后可能也可取得理想的疗效。但应强调的是，如果患者存在淋巴结转移风险，则应追加放化疗。Berger等[17]发现，M3/SM1患者同时进行ESD和放化疗者随访期间转移发生率明显低于只接受ESD治疗者(0%vs34.6%)。对于Barrett食管及其早期腺癌，我国共识则指出有异型增生(上皮内瘤变)的Barrett食管及早期Barrett食管腺癌为内镜治疗的适应证[7]。

2.3 内镜治疗早期食管癌及癌前病变的常见并发症及其防治

2.3.1 出血 ESGE指南中回顾既往研究统计得到的ESD相关的出血发生率约为2.8%(0%～22.8%)[15]。术中出血大多数可在内镜下妥善止血，少数内镜不可控制的出血需接受血管栓塞甚至手术治疗。在操作中对肉眼可见的血管进行预防性电凝可明显减少出血的发生率。发生术后迟发性出血时，需在稳定生命体征的同时进行内镜治疗，大多出血可在内镜下成功止血。目前关于出血的危险因素研究较少，有研究表明，术后服用质子泵抑制剂(PPI)与未服用PPI者术后出血发生率无统计学差异，尽管未服用PPI者发生率更高(0%vs3%)[39]；围手术期停用抗血栓形成的药物则能减少术中出血和术后迟发性出血的发生[40]。未来需要更多的研究来探寻早期食管癌内镜治疗后迟发性出血的危险因素。

2.3.2 穿孔 与出血相比，穿孔的后果通常更加严重。黏膜下抬举不够、术中出血导致视野受损都可能增加发生穿孔的风险。穿孔可分为术中穿孔和迟发性穿孔。迟发性穿孔的发生原因尚不明确，有研究认为可能与术中注射激素预防狭窄或术后进行硬食有关[41-42]。术后需严密观察病情，必要时应及时行胃镜及胸部CT检查等以早期发现穿孔情况，并注意有无纵隔、胸腔感染及食管-气管瘘的发生。对于较小的穿孔，可用金属夹夹闭；较大的穿孔可能需要使用OTSC吻合夹、支架或聚乙醇酸补片修补等治疗[43]。除进行充分、及时的胸腔引流外，患者还需要接受禁食、抗生素、补液支持等治疗。

2.3.3 狭窄 狭窄是食管内镜治疗后最常见的并发症。术后狭窄的危险因素包括食管黏膜缺损≥3/4周、缺损长径超过30mm、浸润深度超过M2层[14，44]。治疗ESD术后狭窄的方法主要是内镜下扩张和支架置入。但内镜下扩张治疗食管狭窄的疗效并不显著，大多数的狭窄只能得到缓解而不能得到治愈，并且反复内镜下扩张会增加穿孔的风险[45]。因而，目前的研究重点为预防狭窄，部分研究已得到了比较满意的效果。目前研究最广泛的是激素预防狭窄。激素预防狭窄的途径包括口服和局部注射，单用或联用都已有疗效确切的报道，ESD术后黏膜缺损≥3/4周患者的狭窄发生率可由60%以上降至20%左右[46-47]。不过，对于环周ESD所导致的狭窄，激素预防的效果有限，还需要其他一些预防措施联合应用。局部注射激素还可能导致食管壁穿孔，甚至坏死，而口服激素则有潜在的骨质疏松、内分泌失调的风险[48]。近年来，组织移植、抗增生治疗、创面保护等方法也被证实具有预防狭窄的效果[49]。

3 展 望

内镜治疗早期食管癌在近年来取得了诸多进展。内镜治疗包括多种治疗方式，术前进行充分评估，决定能否采用内镜治疗以及何种内镜治疗方式，从而达到临床治疗的目的；根据术后准确的病理评估，判定内镜治疗是否能够达到治愈的目的，并决定进一步的诊疗方案；对可能出现的并发症进行预防性处理，术后需严密观察病情，在并发症发生时能够及时妥善地进行处理；对内镜治疗后的患者进行密切随访，发现复发或转移时进行相应处理。只有对内镜治疗早期食管癌进行综合评价，合理应用，才能发挥其创伤小、疗效可靠的治疗优势。