他扎罗汀倍他米松乳膏治疗慢性斑块型银屑病的临床疗效和安全性评价

周倩倩，陆家睛， 胡艺凡， 徐乐臻， 邹 颖， 史玉玲

(1. 同济大学附属第十人民医院皮肤科，上海 200072； 2. 同济大学医学院银屑病研究所，上海 200072； 3. 上海市皮肤病医院皮肤内科，上海 200072； 4. 上海市皮肤病医院皮肤与化妆品研究室，上海 200072)

银屑病是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，中国人群的发病率约为0.47%[1-2]，欧美国家的发病率为1.5%～3%[3]，其中慢性斑块型银屑病患者占绝大多数[4]。相较于系统性治疗，外用药物治疗具有更高的安全性。目前循证医学研究表明80%轻中度斑块型银屑病仅外用药物治疗可获得良好疗效[4]。他扎罗汀作为第三代维A酸药物，是近年来应用广泛的外用药之一，既往对其研究主要集中于单用他扎罗汀或他扎罗汀和其他激素联合使用[5-6]。而本研究中的他扎罗汀倍他米松乳膏是一种复方制剂，他扎罗汀倍他米松乳膏含他扎罗汀0.5mg(0.05%)和二丙酸倍他米松(以倍他米松计)0.5mg(0.05%)，本研究主要用于评估该复方制剂对治疗慢性斑块型银屑病的临床疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究入选患者均来自2017年6月—2018年6月同济大学附属第十人民医院皮肤科门诊的稳定期慢性斑块型银屑病患者，根据入选标准和排除标准，筛选出轻中度慢性斑块状银屑病患者90例，随机分为治疗组(45例)和对照组(45例)。其中治疗组男性25例，女性20例；年龄19～64岁，平均(44.2±1.9)岁；病程3个月～29年，平均(13.2±1.7)年。对照组男性26例，女性19例；年龄20～62岁，平均(43.5±4.4)岁；病程1个月至22年，平均(10.9±1.6)年。两组在性别、年龄、病程上差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗组与对照组均签署知情同意书。

1.2 入选与排除标准

1.2.1 入选标准 (1) 年龄18～65岁，性别不限；(2) 临床上符合稳定期慢性斑块型银屑病诊断标准，诊断标准参见文献[7]；(3) 皮损面积(body surface area, BSA)<体表面积10%，银屑病皮损面积和严重程度指数(PASI)<10，皮损主要位于躯干或四肢；(4) 签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 (1) 其他类型的银屑病(红皮病型、脓疱型、关节病型)；(2) 伴有可能影响本次研究评估结果的其他炎症性皮肤疾病；(3) 皮损部位有严重损害或感染者；皮疹位于头面部、皮肤褶皱部位者；(4) 已知对该药组分及化学结构类似药物有过敏史者；(5) 有严重器质性和系统性疾病以及其他自身免疫性疾病、恶性肿瘤等；(6) 治疗前4周内接受过银屑病全身治疗(维A酸类、甲氨蝶呤、环孢素、糖皮质激素及中草药制剂等)和窄谱中波紫外线疗法，治疗前2周内接受过银屑病局部治疗，治疗前6个月内接受过IL-12/IL-23抑制剂者以及3个月内接受过肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)抑制剂者；(7) 筛选时实验室检查结果出现以下任何1项异常者： 外周血白细胞计数<3.0×109/L或>15×109/L，血红蛋白<90g/L，血小板<100×109/L，丙氨酸转氨酶(alanine aminotrans, ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)>正常值上限2倍，血清肌酐、尿素氮>正常值上限1.5倍，三酰甘油或总胆固醇>正常值上限3倍者；(8) 妊娠和哺乳期妇女、研究期间准备受孕的妇女。

1.3 治疗方案

对符合入组标准的患者采取随机抽取的方法进行分组，分为治疗组(45例)和对照组(45例)。治疗组： 他扎罗汀倍他米松乳膏[商品名乐肤松，15g/支，含0.05%他扎罗汀7.5mg与0.05%二丙酸倍他米松(以倍他米松计)7.5mg，重庆华邦制药有限公司生产]外用，每日1次，睡前应用；对照组： 卡泊三醇软膏(商品名达力士，15g/支，含卡泊三醇50μg/g，丹麦利奥制药有限公司)外用，早晚各1次。用药4周后分别判断其临床疗效和不良反应，并同时观察停药8周后的复发率。

治疗期间禁止使用任何可能影响疗效评价的其他药物(如糖皮质激素、免疫抑制剂、维A酸类药物、钙调磷酸酶抑制剂、水杨酸类药物等)或物理治疗(如光疗)。治疗期间可外用润肤剂(如尿素乳膏等)。

1.4 观察与评估

1.4.1 疗效评价指标 根据皮损的面积和严重程度计算PASI，记录治疗前、治疗4周后的PASI评分，统计不同组患者的PASI评分变化情况。疗效指数=(治疗前PASI评分-治疗后PASI评分)/治疗前PASI评分×100%。基愈： 疗效指数≥90%；显效： 疗效指数60%～89%；进步： 疗效指数20%～59%；无效： 疗效指数<20%。治疗总有效率以基愈加显效计算[8-9]。记录患者治疗前后的医生对病情的总体评估(PGA)和皮肤病生活质量指数(DLQI)的评分。患者的治疗与观察由同一医生进行，严格记录与随访，选择部分典型病例在治疗前后拍照记录。

1.4.2 安全性评价指标 (1) 皮肤不良反应，包括皮肤刺激症状(红斑、烧灼、瘙痒、疼痛等)和外用糖皮质激素的不良反应(皮肤变薄萎缩，局部疼痛、毛细血管扩张、潮红，毛囊炎及其他细菌和真菌感染，粟丘疹，多毛症等)。(2) 实验室检查： 血、尿常规、肝肾功能、血脂等。

1.5 随访

经4周治疗后，对疗效评价为显效和基愈的患者进行为期8周的随访。在停药后第4、8周进行访视，记录皮损复发情况和PASI、PGA、DLQI评分。当PASI评分上升>25%时(与初始治疗结束时，即4周末时PASI评分比较)，定义为复发。

1.6 统计学分析

统计分析采用SPSS 19.0统计分析软件。应用t检验，分析治疗组和对照组治疗前后PASI、PGA、DLQI和肝肾功能的变化，以及疗程结束后，对照组和治疗组PASI、PGA、DLQI评分的差异。两组间的有效率、复发率、不良反应的发生率的对比采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 研究完成情况

本研究入组90例患者，两组各45例。90例中完成研究81例，退出研究9例(10.00%)，治疗组退出5例，对照组退出4例。退出原因为(治疗组/对照组)： 失访(2/3)、不良事件(1/0)、受试者要求退出试验(1/1)、皮疹基愈但因故未来随访(1/0)。

2.2 临床疗效

2.2.1 治疗前后皮损对比图 治疗组和对照组分别外用他扎罗汀倍他米松乳膏和卡泊三醇软膏，治疗4周后，治疗组皮损基本消退，对照组仍可见少量红斑及鳞屑，见图1。

图1 两组患者治疗前后皮损对比Fig.1 Comprision of skin lesions before and after treatment in two groupsA、C为治疗前皮损；B、D分别为他扎罗汀倍他米松乳膏和卡泊三醇软膏治疗4周后皮损

2.2.2 PASI、PGA、DLQI评分改善情况 治疗4周后，治疗组和对照组的PASI、PGA和DLQI评分均较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.01)。治疗4周后，治疗组的PASI、PGA、DLQI评分较对照组显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者PASI、PGA、DLQI评分的比较

各组与治疗前相比，*P<0.01；治疗组与对照组相比，#P<0.05

2.2.3 有效率的比较 治疗组外用他扎罗汀倍他米松乳膏治疗后，治疗总有效率为65.00%，对照组外用卡泊三醇软膏治疗后，治疗总有效率为41.46%，两组间差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者临床治疗效果进行对比

与对照组相比，*P<0.05

2.3 安全性评价

治疗组和对照组用药4周后并未产生系统不良反应，患者尿常规、血常规及肝肾功能在治疗前后无显著差异。治疗组用药4周后5例患者出现瘙痒、红斑、刺痛等症状，停药后继续使用润肤露后缓解；1例局部出现毛囊炎的症状，经外用抗生素软膏治疗后痊愈。对照组用药4周后7例出现瘙痒、红斑等症状，停药后继续使用润肤露后缓解。治疗组和对照组的不良反应的发生率分别为15.00%和17.07%，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 复发率比较

基愈及显效患者在随访8周后，治疗组和对照组患者的复发率分别为23.07%(7/26)和29.41%(5/17)，治疗组的复发率低于治疗组，但差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

银屑病是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，其中慢性斑块型银屑病患者占绝大多数[4]。银屑病治疗的目的在于迅速控制病情；减缓向全身发展的进程；减轻红斑、鳞屑、局部斑片增厚等症状；稳定病情，避免复发；尽量减少不良反应；提高患者生活质量。对于轻中度慢性斑块型银屑病患者(PASI<10)的治疗，多国指南都明确指出以外用药物治疗为主，必要时辅助光疗，相较于系统性治疗，毋庸置疑，外用药物治疗具有更高的安全性[10]。

他扎罗汀是第三代维A酸制剂，可选择性地与维A酸β受体和γ受体结合，并激活该受体下游的通路。因特殊的受体选择性，可避免因广泛的药理作用而引起的副作用。对银屑病的治疗作用主要表现为抑制角质形成细胞的增殖和分化和减少炎性细胞浸润[10-13]。现有研究证明，他扎罗汀与中效或高效糖皮质激素联合治疗慢性斑块型银屑病时，其治疗效果明显优于单用他扎罗汀[8，14]。Gold等[15]进行了一项多中心、随机、双盲试验以研究0.01%卤倍他索和0.045%他扎罗汀复方制剂用于治疗中重度斑块型银屑病的安全性和有效性。将418例患者随机分为卤倍他索和他扎罗汀复方制剂组或基质组，每天用药1次，治疗8周，随访4周，结果显示卤倍他索和他扎罗汀联合治疗组(45.3%)有效率明显高于基质组(12.5%)。在另一项为期2周的临床试验中，Bhatia等[14]将154例中度至重度斑块状银屑病患者随机分为3组： 卤倍他索他扎罗汀复方制剂组(0.01%卤倍他索和0.045%他扎罗汀)、卤倍他索组(0.05%卤倍他索)及基质组，均每日使用1次，结果示卤倍他索他扎罗汀复方制剂组、卤倍他索组和基质组的有效率分别为32.8%、34.0%和3.3%。低浓度卤倍他索(0.01%)他扎罗汀复方制剂组的疗效与较高浓度的卤倍他索(0.05%)相当。上述两篇2018年刚刚发表的文献证实了卤倍他索他扎罗汀的复方制剂治疗慢性斑块型银屑病具有较好的疗效和安全性，同时与高浓度的卤倍他索疗效相当，不良反应低于高浓度的卤倍他索。糖皮质激素是常见的外用药之一，具有抑制免疫，抗炎和抗增殖的作用。然而，由于局部皮肤不良事件(adverse event, AE)的增加[16-17]，长期使用糖皮质激素依然存在不良反应过多的问题。他扎罗汀对银屑病治疗有一定疗效，但疗效不如糖皮质激素，同时它的使用受到刺激性的限制。既往的研究多是使用他扎罗汀加上糖皮质激素联合治疗银屑病皮损，可以减少由他扎罗汀引起的局部刺激，同时可以优化糖皮质激素的疗效，提高维持治疗的时间和提高安全性[18-19]，但是联合治疗很难控制两种外用药物的使用浓度和剂量，疗效不及复方制剂，与联合治疗相比，复方制剂更加有效、安全和便捷。

他扎罗汀倍他米松乳膏作为复方制剂，既有糖皮质激素(倍他米松)快速起效和高效局部抗炎的优势，又可降低他扎罗汀引起局部皮肤刺激。他扎罗汀治疗银屑病的机制主要针对银屑病3个主要发病因素： 调节角质形成细胞的分化异常，改善角质形成细胞的过度增殖，促进炎症消退。同时他扎罗汀可增加皮肤屏障功能，降低激素引起的皮肤萎缩等不良反应。可见他扎罗汀倍他米松乳膏复方制剂可以增强单一制剂的治疗作用，减少不良反应。根据本研究结果表明治疗4周后，两组患者的PASI、PGA、DLQI评分均较治疗前显著降低，治疗组的PASI、PGA、DLQI评分均较对照组下降更显著，且治疗组的有效率显著高于对照组，说明他扎罗汀倍他米松乳膏外用治疗慢性斑块型银屑病患者的疗效优于卡泊三醇软膏，同时其不良反应和复发率与卡泊三醇比较没有差异。由此可见，他扎罗汀倍他米松乳膏外用治疗慢性斑块型银屑病具有较大的应用价值，值得临床推广。