妇幼保健领域超说明书用药的分析与防范

于景娴，池里群

(北京市海淀区妇幼保健院，北京 100080)

超说明书用药(off-label uses)又称为标签外用药或者药品未注册的用法，是指在国家监管机构批准的适应证、适应人群、剂量、给药途径或治疗时间以外的任何情况下有意使用该药品的情况[1]。由于药品上市前临床试验的病例数、试验对象和研究时间等的局限性以及对药品补充申请和特殊人群用药尚缺乏明确规定等原因，使得药品说明书的注册信息往往滞后于该类药物目前的治疗信息，尤其是缺乏特殊人群的用药信息[2]。超说明书用药通常没有严格的临床和非临床研究的支持，而这些研究是确认药品疗效和安全性所必需的。有文献研究表明，有21%的处方药被认为是超说明书用药，对于一些特殊的疾病，超说明书用药使用可高达83%[3]，只有大约30%的超说明书处方得到了足够的科学数据的支持[4]。本文通过查阅妇幼保健领域超说明书用药的相关文献、荟萃分析及规范，从超说明书用药的现状、妇幼保健领域多种超说明书用药现象的循证医学证据、存在的原因、风险及防范措施等方面进行了分析，为临床治疗使用超说明书用药提供依据，加强医务人员对超说明书用药的责任和法律意识，为医疗机构和医务人员安全、有效、合理地用药提供建议。建议出台相应的国家政策、有专门的机构定期更新超说明书用药循证医学证据、规范医院用药行为，既能让部分患者享受最新的研究成果，又能保障患者的用药安全。

1 超说明书用药的现状

目前，只有少数国家政府出台与超说明书用药相关的立法[5]，其中美国和新西兰在法律层面明确规定允许超说明书用药，印度是唯一禁止超说明书用药的国家。在印度制药公司的标签外营销被视为违法行为。美国和英国相比其他国家超说明书用药规程详尽，发展成熟，尤其重视“患者知情同意”及“超说明书用药的证据”。意大利则规定只有在疾病严重影响患者生活质量且有严重不良预后，而目前无药可治的情况下才可以超说明书用药。日本则规定对于已被证实的超说明书用药，修改说明书时可酌情免除临床试验。我国尚未对超说明书用药问题制订出相关具有法律约束力的规范，只在2007年5月1日实施的《处方管理办法》中规定“药品用法用量应当按照药品说明书规定的常规用法用量使用，特殊情况需要超剂量使用时，应当注明原因并再次签名”，还有一些省市出台了超说明书用药指南或者专家共识，然而其法律效力却有待考量，因此对于医生而言超说明用药存在一定的法律风险。一项关于美国超说明书用药情况的研究表明[6]，约有21%的处方属于说明书外用法，而这些说明书外用法中只有27%的处方具有药品有效性和安全性的证据。英国研究显示[7]，17 694张受调查的孕妇用药处方中共包含235种不同药物，其中57种药物(24%)超说明书用药情况是安全的；有138种药物(58%)超说明书用药情况是应慎用或禁用的。这可能会使药品不良反应发生机会增加，成为临床用药安全的一大隐患。

2013年美国和意大利学者分别针对儿科患者超说明书用药的研究结果更是让人震惊。美国学者发现，住院患儿超说明书用药的比例高达36%，在超说明书用药的患儿中，94%的患儿存在1种以上的超说明书用药；患儿年龄越小，住院时间越长，发生的比例越高[8]。意大利学者对新生儿用药情况的分析显示，每名新生儿平均接受3种药物治疗，超说明书用药的情况占37.4%[9]。我国某三甲医院儿童医院的数据也相当惊人，约有53%的处方、65%的药品、79.8%的非处方药存在超说明书现象[10]。

2 妇幼保健领域超说明书用药分析

2.1超适应证用药 目前有研究表明[11-13]，抗雌性激素类药物氯米芬(说明书适应证为促女性排卵药)、他莫昔芬(说明书适应证为女性复发转移乳腺癌和用作乳腺癌手术后转移的辅助治疗)在一定程度上可以改善非阻塞性无精子症男性精子的生成，虽然其疗效仍存在一定争议，但已经写入了2013年《中华医学会男科疾病诊治系列-男性不孕症诊疗指南》，激素治疗可能为特定患者的精子产生打开一个治疗窗口。2016年Ribeiro[14]对芳香化酶抑制剂治疗男性少精子或无精子症的随机对照试验进行系统回顾，发现芳香化酶抑制剂如阿那曲唑和来曲唑与血清黄体生成素和精子计数有关，可治疗男性少精症或无精症[15，16]，但证据质量不高，还需要通过标准化的干预措施进一步的试验来确认这些发现结果。

来曲唑说明书中批准的适应证为乳腺癌患者的辅助治疗，但目前已有很多研究支持来曲唑具有较高的排卵、妊娠、活产率和较低的多胎妊娠率[17-22]。一项纳入57项试验报告8 082名妇女的荟萃分析[21]显示，对于包括无排卵性多囊卵巢综合征在内的正常促性腺激素性无排卵的妇女不建议采取期待治疗，虽然很多国家并未批准来曲唑促排卵的适应证，但来曲唑和氯米芬联合二甲双胍在排卵和妊娠方面优于单独使用氯米芬。与单独使用克罗米芬相比，来曲唑是唯一显示出明显较高的活产率的治疗方法。

对存在子痫前期复发风险和子痫前期高危因素者，在妊娠早中期(妊娠12～16 周)开始服用小剂量阿司匹林(50～100 mg)，可维持到孕28周，此用法已写进2015年中华医学会妇产科学会《妊娠期高血压疾病诊治指南》与美国预防服务工作组(USPSTF)《低剂量阿司匹林预防子痫前期临床指南》。

左卡尼汀常被用于治疗男性患者少精、弱精，但说明书中并没有此适应证。近年来研究表明：左卡尼汀对运动精子百分位、A级精子百分位和正常形状精子百分位均有改善作用，能降低特发性低弱精子症患者精子非整倍体水平，提高胞浆内精子注射的效果[23]。而有些文献表明，左卡尼汀可显著改善非吸烟者精子的运动百分位数和A级精子，而在吸烟者中只有正常形式中位数百分比的变化在显著范围内[24]。2014年版的《左卡尼汀在男性不育中临床应用专家共识》中指出，左卡尼汀在精子的发生、成熟及受精方面起着重要的作用。

甲氨蝶呤为广谱的抗肿瘤药物，但近来临床上已广泛将其用于治疗异位妊娠[25-27]，全身用药的常用剂量为按体重一次0.4 mg/kg，1次/d，肌注，5 d为一疗程，若单次剂量肌注常用1 mg/kg或50 mg/m2，甲氨蝶呤可影响DNA合成，从而抑制滋养细胞增殖，使宫外胚胎停止发育，最大程度治愈患者，此治疗方法已收录到中华医学会妇产科分会《临床诊疗指南·妇产科学分册》。

西地那非是治疗男子阴茎勃起功能障碍的有效药物，但有研究表明西地那非也可用于治疗新生儿持续性肺动脉高压。有文献报道[28]，将患有室间隔缺损和已证实PHT、小于14岁接受心脏手术的患者，分为两组。S组给予西地那非进行治疗，C组未用西地那非，从2013年10月开始计算共14个月的时间。结果S组平均拔管时间为(7±7.34) h，而C组则为(22.1±10.6) h。术后ICU S组和C组停留时间分别为(42.3±8.8) h和(64.4±15.9) h。推测当围手术期使用西地那非治疗CHD患儿接受矫正手术时，可以减少拔管时间和术后ICU停留时间。

2.2超用法用量用药 米索前列醇片说明书规定用法用量为“与米非司酮序贯合并使用，在服用米非司酮36～72 h后，单次空腹口服米索前列醇0.6 mg”，该药仅口服给药，但在2014版《妊娠晚期促子宫颈成熟与引产指南》[29]中将阴道放置米索前列醇片促进宫颈成熟已作为常规，阴道给药，25 μg/次，不可压碎，每日总剂量不超过50 μg。

甲硝唑片为口服制剂，临床常有将口服的甲硝唑片阴道给药治疗阴道炎，这样不利于药物的释放和吸收，且易引起阴道内局部灼烧感，应使用甲硝唑的阴道制剂。

2016 年《雾化吸入疗法在呼吸系统疾病中的应用专家共识》[30]明确指出临床常用的“呼三联”，即非雾化剂型的地塞米松、庆大霉素和α-糜蛋白酶是不合适雾化吸入的。使用静脉制剂雾化吸入也是不被推荐的，如氨溴索注射液，因雾化吸入静脉制剂中的防腐剂可诱发哮喘发作。目前仍有的医院存在上述做法，须予以重视和规范。对于雾化吸入抗菌药物，2018年《雾化吸入疗法急诊临床应用专家共识》[31]仍不推荐雾化吸入非雾化剂型的抗菌药物，但对于特殊情况可考虑联合雾化吸入抗菌药物的治疗，如部分静脉给予抗菌药物无效、需要严格控制液体摄入及多重耐药菌(MDR)感染的危重症患者。国外最新的系统回顾和荟萃分析表明经呼吸道雾化给予预防性抗生素可减少呼吸机相关性肺炎(VAP)的发生，但对ICU病死率和多重耐药病原菌引起的VAP的发生均无显著影响[32，33]，对VAP雾化抗菌药物治疗还需进行进一步的临床研究，目前尚不能作为常规治疗方法予以推荐。迫切需要更多的随机对照临床试验和关于雾化吸入抗生素适应证和剂量的国际指导，定期更新荟萃分析，随着新的研究数据的出现，未来建议可能会发生变化。

2.3超禁忌症用药 戊酸雌二醇说明书规定“不能用于妊娠及哺乳期妇女，如果在戊酸雌二醇治疗期间怀孕，应立即停止治疗”，有文献报道6 mg/d 补戊酸雌二醇用于黄体支持有可能提高体外受精-胚胎移植后的种植率和妊娠率。而2015年发表的一项荟萃分析表明[35]，在黄体期口服雌二醇并不会改善体外受精-胚胎移植后的结果，即使使用不同的每日剂量或不同的给药途径如口服、阴道和经皮给药，15个相关的随机对照试验(共2 406例)结论表明黄体期支持使用雌二醇和孕酮时无统计学差异。

抗生素类甲硝唑片治疗孕妇阴道感染，而国内说明书记载其对某些动物有致癌作用且孕妇禁用，《2011年妇产科抗生素使用指南》推荐单次顿服2 g甲硝唑片用于治疗妊娠期女性细菌性或滴虫性阴道炎。但甲硝唑孕期使用的安全性目前国内尚存在争议。

美国妇产科医师学会ACOG指南推荐消炎镇痛药吲哚美辛25 mg/次，q 6 h，预防早产，应用不超过1周。而吲哚美辛说明书指出：本品用于妊娠后3个月时，可使胎儿动脉导管闭锁，引起持续性肺动脉高压，孕妇禁用。

由于这些药物说明书明确规定孕妇禁用，在缺乏充分的询证医学证据时，临床还是少用为好。

3 超说明书用药存在的原因

3.1药品说明书自身的缺陷及其不确定性 由于新药开发是一个昂贵和耗时的过程，在药物开发过程中，可能会发现该药物在许多适应证中是有效的，但制药公司必须选择有限的适应证进行进一步的研究。费用是决定申请适应证数量的主要因素之一，如果有许多适应证，患者和完成试验所需的时间都会增加。制药公司不愿为新适应证进一步增加成本和时间。此外延迟获得监管部门的批准将缩短药物在专利期内的销售期限。同时新药上市前试验研究病例有限、试验对象单一，对于特殊人群如孕妇、儿童、老年人等缺乏有效性与安全性的数据，使临床缺乏用药依据导致超说明书用药高发。据统计，50%～75%的儿童药物未经过Ⅰ～Ⅳ期临床试验验证[36，37]。

3.2说明书更新落后，修订动力不足 人们对药物的认识是一个不断积累的过程，很多“老药新用”的例子比比皆是，如甲氨蝶呤用于异位妊娠已被临床广泛使用。紫杉醇最初被批准用于治疗卵巢癌，随后有关乳腺癌的报道显示其有效性，但在治疗乳腺癌的适应证被监管机构批准前数年，紫杉醇早就被用于治疗乳腺癌了。通常情况下，在监管机构批准一种新药之前就已经有研究发表了这种新药的新用途，即使在监管机构批准之后，也可能会发现已批准药物的其他有益用途，并且在一段时间内，药物的超说明书使用逐渐被公认为一种标准疗法。旧药的新用途获得监管部门的批准，这也是一个成本高昂、耗时的过程。监管机构必须在快速批准新药适应证的需要和非常少的有关其安全性和有效性的信息之间取得平衡。在专利保护即将到期的情况下，更新药品说明书对制药公司来说不是很有吸引力,旧药物新用途的开发成本可能超过监管部门批准的效益。如果是仿制药，可能会缺乏资金，如果是创新药进行昂贵的临床试验，可能会产生非支持性的证据，这是任何人都不愿意承担的风险，尤其是当创新药超说明书用药已很普遍的情况。此外，超说明书使用可能会阻止制造商进行良好对照的临床研究，从而阻碍基于证据的实践。

3.3其他原因 另外确有因制药企业夸大宣传药品超说明书用药范围、某些医生执业行为不规范等原因导致无理由、无依据的超说明用药现象。

4 超说明书用药的风险防范措施

4.1药品管理部门 积极支持非专利药物用于非标签用途的临床试验，特别是在妇幼特殊人群中，强制要求超说明书的适应证、给药剂量或副作用必须定期得到更新，对特殊人群临床试验适当给予政策的支持。

4.2从立法部门角度 从我国法律层面应对超说明书用药有明确的立法规定，重视超说明书用药的合理性判定及操作规范，尽早出台相应的管理规范及实施办法，真正促进临床合理用药而非拘泥于说明书规定。

4.3医疗机构 制定详尽的、可操作的规范医疗机构内超说明书用药的流程，经由药事管理委员会和伦理委员会充分研究讨论后决定是否允许此种超说明书用药在临床中使用。伦理讨论是基于对患者知情同意的必要性以及知情同意在临床实践中如何适用的不同意见，强化医务人员法律意识，通过建立医务人员法律知识及职业道德执业准入考察制度、入职及执业过程中法律知识的相关培训制度，切实增强医务人员的法律意识及职业道德观，确保治疗方案的合法化。

4.4临床医生 尽量避免不必要的超说明书用药，在实施超说明书用药时，必须了解其最新的循证医学证据，为超说明书用药提供科学的依据。随着临床实践的发展和人们认识能力的不断提高，新的标签外用法被肯定，原来认为合理的超说明书用药现象可能被否定。做好患者知情同意，患者和医生可能对标签外用药有不同的看法，需明确任何超说明书的行为均存在医疗安全隐患及法律纠纷风险。如在超说明书用药之前，能与患者充分沟通，明确超说明书用药的必要性，在患者的就诊病历中记录使用标示外药物的决策过程，对于减少医疗纠纷及用药风险大有裨益。

总之，说明书并不是为了阻止医生为了病人的利益而使用其最好的医疗判断，也不是为了对标签外的使用强加责任。超说明书用药如同一把双刃剑，一方面可能对某些患者非常有益，另一方面也可能使其暴露在无限制的实验中，这是不容回避的现实情况，在一定程度上具有合理性与必要性。但由于目前缺乏明确立法规定，且很少有指南帮助区分超说明书用药是否有证据支持，导致超说明书用药风险与收益并存。妇幼保健院服务的群体更是关系到祖国的未来，不容忽视，只有通过法律部门、医药行政主管部门、行业学会、医疗机构、妇幼医药工作者、制药企业等的共同努力，才能给妇幼医生合理合法超说明书用药的空间，使患者得到最合理的药物治疗。