无针注射及在糖尿病治疗中的临床应用概况

尚 杰，钱玉德，任 耘

(1.天津医科大学总医院，天津 300052； 2.天津医科大学药学院，天津 300072)

无针注射(needle-free injection)或称喷射注射(jet injection)是一种较新的注射方式。自提出以来，吸引了大量科研工作者对无针注射器进行研究和开发。其出现给很多针恐惧症患者及慢性病(如糖尿病)患者带来了福音。在注射过程中，无针注射器的注射速度较快，具有无创、无痛的特点，且不存在传统有针注射器的针头处理问题，还可减少因为使用有针注射带来的并发症，防止各种传染病的传播。特别适用于慢性疾病的防治和常规疫苗接种，因此对于糖尿病、肿瘤及疫苗接种等需要多次注射的患者来说，无针注射器也是一个较好的选择。经过对无针注射器结构不断地改进与完善，目前市场上已经有多种无针注射器实现了商业化生产。国内外的一些学者为了探究无针注射器大规模应用的可行性，探讨无针注射与传统注射临床疗效的差异，并进行了诸多相关的研究。在糖尿病治疗领域，胰岛素的无针和有针注射的药动学和药效学一致性研究及临床应用亦是研究的重点。

1 无针注射的研究历史

第一支无针注射器于1853年，由法国人Charles G Pravaz 和美国人Alexander Wood 设计发明[1，2]。但第一次提出了“无针注射”的概念是在1866年，由法国科学家Béclard提出。之后无针注射的研究进入了相对停滞期，直到1933年，美国的Robert Hingson医生发现，液体经过输油管道外部小孔中的高压喷射，可以穿透皮肤射入体内，并以此原理研制了最早的无针注射器。因此，无针注射器一直被认为起源于Robert Hingson的发明，他被公认为是现代无针注射器之父。1936年，“射流注射”在第二次世界大战期间普遍应用于大规模的疫苗接种，有效地预防了因注射引起的感染性疾病，对战时人们的健康发挥了至关重要的作用。20世纪40年代末，美国部分地区实现了无针注射器械的商业化。然而，由于无针注射器只有在充填药物和调节剂量后才能使用，增加了用药时的不便，再加上药品需要在无菌条件下生产和递送，这在当时很难做到，因此这种给药器械尚未得到推广。1980年之后，经过不断改进，无针注射器逐渐轻量化、小型化，给药效率高，产生疼痛更小[3]。1992年，第一只用于注射胰岛素的无针注射器在美国被批准上市。我国无针注射器最早申请专利的是孙振寰，其于1985年申请了无针注射器的专利[4]，但并没有商业化生产。2012年3月，我国首个拥有自主知识产权的胰岛素QS-M型无针注射器通过国家食品药品监督管理局的注册审批，获得上市资格[5]。总体来说，国内无针注射器研究不仅起步晚，而且技术基础薄弱，市场上已有的产品大多是弹簧式或高压气体式，国产产品市场份额占有比低[6]。

2 无针注射器简介

2.1无针注射概念 无针注射器(无针注射给药系统)是凭借高速气流推动将药液扩散注入皮内的装置，即在进行药物注射时不借助针头。其装置是以物理学、物理化学、分析化学、药剂学、药理学、药物代谢动力学、生物药剂学等相关学科为基础，综合运用计算机设计、数控机电加工技术、物理化工技术和药剂成型技术，所设计研制的无针头射流喷射给药新器械[7]。无针注射就是利用该装置进行注射给药的给药方式。

2.2无针注射器结构 通常情况下，无针注射器的结构可以分成三个部分，第一是带有动力头的喷射器部分，包括动力源、触发结构等；第二是药液注射器部分，包括注射药腔、活塞、射流孔和定量机构等，在注射过程中，活塞撞击安瓿的活塞杆，推动药液从注射头喷孔射出；第三是辅助装置部分，包括取药适配器，动力恢复装置等[3]。由于不同设计方案所给出的无针注射器组装方式不同，其动力源的选择、注射方式，重复使用次数等也有所不同，因而形成了市场上种类繁多的无针注射器。

2.3无针注射器工作原理 无针注射器利用高速气流原理，采用弹簧、高压气体或者电能为动力源，通过弹簧或气体的运动，产生瞬间高压，能够将药物从细孔高速射出(该细孔能达到微米级)，从而穿透皮肤并弥散到皮下组织中。这种射流非常快(一般为150～300 m/s)，直径极小，进入皮肤内的深度有限，对神经末梢产生的刺激较小，所以和有针注射器相比，不会给病人带来明显的刺痛感[8]。由于无针注射整个过程是一个十分复杂的动态过程，加上皮肤是非匀质的、具有各种异质性的材料，故用定量数学模型很难描述无针注射的运动过程。

2.4无针注射过程 一般认为，无针注射的过程可分为两个步骤：第一步是在高射流的作用下，1%～10%的药液首先让皮肤表面发生形变，然后在高速表面径流的作用下撕裂皮肤。药液穿透皮肤(真皮层)甚至皮下脂肪，在该处皮肤形成一个孔洞。此时由于穿越孔洞时受到阻力，进入皮肤药液的流量率开始小于孔体积的增长速率，导致逆流，射流速度会持续减小。当其速度已减低到皮肤不能被进一步渗透时，注射的深度停止增加；第二步是经过孔洞，余下的注射药物以低速注入皮肤，药液在连续射流产生压力的作用下，从孔洞末向周围扩散。Wendell等[9]证明药液的输入主要在第一步，并且对所形成的孔洞深度没有明显影响。肖毅[10]首次将无针注射过程分为三个阶段，因为皮肤作为软固体，承受加载作用后产生形变而导致的延时是不可忽略的。即在皮肤被射流穿透之前，当射流碰到皮肤表面时，射流冲击力使皮肤发生弯曲和延伸形变，在射流中心周围的皮肤会向下凹陷，从而产生应变，此为第一阶段；其次是射流穿透皮肤，药液撕裂皮肤受到剪切形成孔洞的第二阶段；无针注射过程的这两步骤可以通过不同的机械公式来表达。第三阶段是射流在穿透皮肤表层后的继续扩散，注射孔深的形成及药液被注射入组织内的球形扩散。

3 无针注射器分类

典型的无针注射器结构主要分为动力头、注射头及辅助装置三部分，根据市场需求以及临床需要，不同无针注射器注射药物的存在形式、动力源、外观和重复使用程度上存在较大差异。目前上市的无针注射器按动力源可分为五种，即弹簧动力式、高压气体动力式、弹药动力式、激光动力式、电磁动力式；按注射药物存在形式分为液态和冻干粉两种药物剂型；按外形分为枪式无针注射器和笔式无针注射器两种；按重复使用程度分为一次或重复使用两种[11]。

4 在糖尿病治疗中临床应用现状

中国成人糖尿病患病率高达9.7%，居全球首位[12]，当口服降糖药不能控制或初发糖尿病需要迅速解除糖毒性时，通常采用注射胰岛素的方式来控制患者的血糖，而且有时需要每日注射4次才能发挥控制血糖的作用，所以胰岛素的注射方式对于提高患者生活质量以及依从性具有重要的意义。胰岛素早相分泌异常是T2DM发生过程中胰岛素分泌缺陷的早期表现，也是造成餐后高血糖的主要原因[13]，无针注射器能够有效缩短胰岛素的达峰时间。动物研究表明无针注射器注射重组人胰岛素注射液与常规皮下注射具有生物等效性[14]，且使用无针注射器注射不影响中性胰岛素的含量[15]。

4.1国外研究 Engwerda[16]采用随机、双盲、双模拟、交叉试验设计，对18名健康志愿者分别用无针和常规笔，皮下注射0.2 U/kg的胰岛素，进行葡萄糖钳夹试验。根据维持正常血糖所需的葡萄糖输注率(GIR)和血浆胰岛素水平分别导出药效学和药动学曲线。结果表明，无针与常规笔注射相比，无针注射达到最大GIR的时间显著缩短[(51±3) minvs(105±11) min(P<0.05，0.000 1)]，胰岛素达峰时间明显缩短[(31±3) minvs(64±6) min(P<0.01)]，且胰岛素峰值浓度增加[(108±13) mU/Lvs(79±7) mU/L(P=0.01)]。无针胰岛素注射可使50%葡萄糖处理时间缩短至40 min以内(P<0.000 1)。但两者的最大GIR、总胰岛素吸收、总胰岛素作用无明显差异。Engwerda等[17]在另一项随机、双盲、双重交叉研究中，比较了12例T1DM和12例T2DM患者应用无针注射速效胰岛素后，对其餐后血糖早期时相的改善作用。结果表明，与常规笔注射相比，无针注射血浆胰岛素峰值时间缩短[(51.3±6.4) minvs(91.9±10.2) min(P=0.003)]，第1 h血糖负荷降低[(154.3±20.8) mmol/min·L-1vs(196.36±18.4) mmol/min·L-1(P=0.041)]，但在随后的5 h期间并没有显著降低高血糖负荷，且无针注射在T1DM和T2DM患者中的没有差异。Engwerda认为应用无针注射给药，胰岛素吸收明显加快，可明显降低T1DM和T2DM患者餐后血糖。和常规笔注射方式相比，无针注射在很大程度上提高了胰岛素的吸收速率，使T1DM和T2DM患者餐后高血糖显著下降，这种改善餐后早期时相血糖可能特别有益于餐后胰岛素后移的患者。Engwerda等[18]还比较了无针与常规笔注射胰岛素类似物吸收特性的变化。共有30名健康志愿者参加了这项随机、对照、双盲平行研究。在两天的测试中，分别通过无针注射或常规笔注射胰岛素(0.2 U/kg)，然后进行6 h葡萄糖钳夹试验。每隔5～10 min测量1次血糖、胰岛素水平和葡萄糖输注率，结果表明，无针注射使最大胰岛素浓度(T-INSmax)和葡萄糖输注率(T-GIRmax)增加至少40%(均P<0.01)。但试验结束时，无针注射与常规给药相比两者并无差异[T-INSmax：(7.3±1.9) minvs(22.3±6.3) min(P=0.074)；T-GIRmax：(24.0±3.5) minvs(27.3±6.6) min(P=0.66)]。无针或常规笔注射个体内变异系数T-INSmax分别为(15.3±3.3)%和(22.0±4.6)%(P=0.25，P方差=0.044)，T-GIRmax分别为(34.5±5.1)%和(21.2±4.6)%(P=0.064，P方差=0.62)。常规给药后，最大胰岛素浓度的差异显著减少(P=0.039)。总降糖效应和总胰岛素暴露量无显著性差异(P=0.93和P=0.32)。无针注射速效胰岛素，还能更快地纠正超重或肥胖T2DM患者的显著高血糖，且不增加低血糖风险[19]。

4.2国内研究 近两年来，我国多名学者也对无针与有针注射胰岛素的药动学和药效学特征进行了研究，对其临床应用进行了观察。Hu等[20]使用我国国产QS-M无针注射器与常规笔注射进行比较，其对18例健康志愿者用赖脯胰岛素(0.2 U/kg)进行7 h葡萄糖钳夹试验，其结果与国外研究相似。与常规笔比较，注射胰岛素后的前20 min，无针注射器的胰岛素浓度和GIR曲线下面积更大[AUCINS, 0～20 min(0.36±0.24) U/min·L-1vs(0.10±0.04) U/min·L-1(P<0.001)； AUCGIR,0～20 min(24.91±15.25) mg/kgvs(12.52±7.60) mg/kg(P<0.001)]，无针注射达到最大胰岛素浓度的时间[(37.78±11.14) minvs(80.56±37.18) min(P<0.001)]和达到最大GIR的时间[(73.24±29.89) minvs(116.18±51.89) min(P=0.006)]更短，但两种装置在胰岛素总暴露量和降血糖效果上无差异。

Guo等[21]测试比较了60名患有T2DM的患者使用无针注射器和胰岛素笔用速效胰岛素(常规胰岛素)和胰岛素类似物(门冬胰岛素)4个周期治疗T2DM的效果。无针注射器与注射笔相比，血浆葡萄糖水平显著降低(P<0.05)，在无针注射治疗的患者中，0.5～3 h的餐后血浆葡萄糖偏移明显低于胰岛素笔治疗的患者(P<0.05)，无针注射治疗患者的餐后血浆胰岛素水平明显高于胰岛素笔治疗患者(P<0.05)，与无针注射治疗的患者相比，胰岛素笔治疗患者的葡萄糖曲线下面积显著增加(P<0.01)。王斐[22]随机抽取了118例糖尿病患者，对比分析了无针与有针注射胰岛素控制血糖的效果。试验组为有针注射组，对照组为无针注射组，两组患者各58例。试验结果显示，用药后试验组血糖水平更加接近正常水平、糖化血红蛋白(HbA1c)水平降低程度、胰岛素峰值及曲线下面积高于对照组，而胰岛素达峰值时间早于对照组，组间对比差异均具有统计学意义(P<0.05)。欧阳南雁[23]将108例糖尿病患者随机分为无针和有针注射组，治疗1个月后无针注射组患者的空腹血糖和三餐后2 h血糖水平、HbA1c水平均低于有针注射组，胰岛素达峰值时间早于有针注射组；胰岛素浓度峰值、曲线下面积高于有针注射组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

刘余等[24]对40例T2DM患者分别采用无针注射器和诺和笔(每组各20例)三餐前皮下注射门冬胰岛素30 治疗后，比较两种注射方式对血糖、血糖达标时间、胰岛素剂量、人均低血糖次数、注射局部不良反应、注射体验等进行了观察。结果两种注射方式治疗后，空腹血糖、餐前指尖血糖差异无统计学意义(P>0.05)，但无针注射组早餐后2 h指尖血糖、1 h血糖、2 h血糖均低于有针注射组，差异有统计学意义(均P<0.05)，无针注射组胰岛素用量、人均低血糖次数、注射局部红点及皮下硬结次数均低于有针注射组，差异有统计学意义(均P<0.05)，其中16名患者使用无针注射器疼痛感明显减轻。王莹等[25]对60例T2DM患者完全随机分为观察组(无针注射器)和对照组(胰岛素注射笔)各30例。注射门冬胰岛素30注射液。观察比较两组患者治疗前及治疗2周后的空腹血糖、餐后2 h血糖水平、每日胰岛素用量及治疗2周内的低血糖发生率。比较两组患者的疼痛视觉模拟量表(VAs)评分、患者满意度及注射相关不良反应发生率。结果治疗2周后观察组空腹血糖、餐后2 h血糖、每日胰岛素用量、低血糖发生率、VAs评分低于对照组[(5.3±0.7)mmol/Lvs(6.9±1.2) mmol/L、(7.2±0.6)mmol/Lvs(10.3±0.8) mmol/L、(36.0±2.2)U/dvs(43.5±2.8) U/d、3.3%(1/30)vs10.0%(3/30)、(1.7±1.2)分vs(3.4±1.3)分]，患者满意度高于对照组[90.0%(27/30)比73.3%(22/30)]，差异均有统计学意义(均P<0.05)，两组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。吕凌波等[26]对20例T2DM患者进行随机交叉分组，分别采用无针注射器和诺和笔皮下注射胰岛素，比较两种注射方式对指尖血糖、HbA1c及糖化血清蛋白(GSP)的影响及疼痛感受。结果两种注射方式HbA1c、GSP及各时段指尖血糖差异无显著性(均P>0.05)，按年龄分组显示，年龄≥50岁患者，无针注射器组各时段指尖血糖均高于诺和笔组，其中早餐后2 h血糖及中餐前血糖有显著性差异(均P<0.01),年轻患者(年龄<50岁)使用无针注射器后各时段指尖血糖低于诺和笔组，差异无统计学意义(均P>0.05)，15名(75%)受试者使用无针注射器疼痛感明显减轻，且均未出现硬结现象。

顾仁莲等[27]对30例应用重组甘精胰岛素(来得时)治疗的糖尿病患者采用随机交叉分组，分为无针注射器组和胰岛素笔组(各15例)，比较两种注射方式对空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c的影响。结果HbA1c差异无显著性(P>0.05)；使用无针注射器后各时段指尖血糖低于胰岛素笔，差异无统计学意义(P>0.05)。13名(75%)使用无针注射器受试者疼痛感明显减轻，且均未出现硬结现象。有研究[28]显示胰岛素过敏患者使用无针注射器注射胰岛素，还可以改善患者的胰岛素局部过敏的症状，但对血糖值没有影响。且减少低血糖、硬结、疼痛的发生[29]。

5 小结

通过以上综述不难发现，无针注射具有以下优点：①几乎能够完全杜绝交叉感染，并且避免职业暴露的风险；②提高药物在体内的生物利用度，药物起效时间缩短，减少费用；③减轻注射过程中疼痛感，消除恐针患者的恐惧心理，提高患者的依从性；④不易产生皮下硬结；⑤减少过敏的症状等。但无针注射也有其不足之处，如价格较为昂贵、结构复杂、生产成本高、体积比有针注射器大、不能大剂量注射药物等。此外，无针注射器注射过程明显区别于其他注射器，因此患者需要一定时间适应，在我国尚未得到广泛应用。但无针注射给药系统仍被认为是最有前景的新型给药系统之一。除了用于胰岛素治疗之外，无针注射系统可广泛用于如儿童疫苗的接种、其他需自我注射的各种慢性病患者、突发事件中快速实施预防与治疗等方面。无针注射器目前的主要发展方向为：注射剂量准确、结构轻巧且易于加工、使用方便、安全可靠、利用新材料降低成本以及满足特殊人群的需要[30]。随着无针注射的应用和普及，无针注射器的价格可能会下降，减少患者的经济负担，从而受到广大消费者的认可。其安全便捷的优势使其有望在更多领域内取代有针注射。相信不久的将来，无针注射技术势必引发皮下注射领域的一场革命。