血红蛋白β亚基：一种多效性抗病毒天然免疫调节因子

血红蛋白是动物体内最重要的呼吸蛋白之一。在脊椎动物的红细胞内含量尤其丰富，可与氧分子呈可逆性结合。随着对血红蛋白研究的不断深入，相继有研究报道血红蛋白还具有储存能量、维持渗透压、抗菌和发挥类酚氧化酶活性等多种功能，现已成为研究蛋白质多重生物学功能的理想模式分子之一。近年来的研究发现，血红蛋白在抵抗病原体入侵、调控机体天然免疫应答过程中也发挥了重要作用，但其相关机制仍有待进一步阐明。

血红蛋白由约96%的球蛋白和4%的血红素组成。正常成人体内95%以上的血红蛋白以血红蛋白A形式存在，为两个α亚基和两个β亚基构成的四聚体(α2β2)。其中，血红蛋白β亚基(HB)作为血红蛋白的重要组成成分，其相关研究对解析血红蛋白在天然免疫中的功能尤为重要。中国农业科学院哈尔滨兽医研究所仇华吉研究员团队前期研究发现，猪源HB能调节细胞Ⅰ型干扰素信号通路，从而拮抗猪瘟病毒在细胞内的增殖(Journal of Virology，2013)。这为深入探索HB参与细胞抗病毒天然免疫的机制提供了基础。

近期《Journal of Virology》发表了仇华吉研究员团队“Human hemoglobin subunit beta functions as a pleiotropic regulator of the RIG-I/MDA5-mediated antiviral innate immune responses”的研究论文，进一步解析了HB调控天然免疫应答的分子机制。该研究首次报道了人源HB(hHB)具有调节抗病毒天然免疫应答的功能，并明确了hHB调控RIG-I/MDA5介导的抗病毒天然免疫反应的分子机制。该研究通过过表达和敲除细胞内的hHB，检测hHB对不同RNA病毒复制的影响，结果表明，hHB能够拮抗仙台病毒、新城疫病毒和水泡性口炎病毒等主要激活RIG-I信号通路的RNA病毒的复制，然而对于激活MDA5信号通路的EMCV的复制具有促进作用。这说明hHB对于RIG-I和MDA5介导的抗病毒天然免疫反应具有不同的调节作用。进一步研究发现hHB能明显促进RIG-I信号通路的激活，并在一定程度上抑制MDA5信号通路。此外，作者在RIG-I敲除细胞系和MDA5敲除细胞系进一步证实了过表达或缺失hHB对RNA病毒复制的影响与RIG-I和MDA5信号通路调节的相关性。这些结果都显示，hHB对RIG-I和MDA5介导的抗病毒天然免疫信号通路具有不同的调节作用。

RIG-I和MDA5作为识别病毒RNA的主要模式识别受体，虽然在识别病毒RNA及活化过程中存在差异，但两者激活后诱导相同的下游信号通路。因此，为进一步揭示hHB在抗病毒天然免疫反应中的多效性调节作用的机制，作者聚焦于hHB调节RIG-I和MDA5的激活过程，研究表明hHB促进RIG-I发生K63介导的聚泛素化修饰，进而促进RIG-I的激活。而在MDA5的激活过程中，hHB阻断MDA5与dsRNA的结合，阻碍MDA5识别相应的配体dsRNA，进而拮抗MDA5信号通路。该研究还证实，hHB对RIG-I信号通路的调节与其具有调节细胞内ROS水平的功能相关。hHB能够在RNA病毒感染后促进细胞内ROS累积，从而提高RIG-I的K63位泛素化水平，进而促进RIG-I介导的抗病毒免疫应答。

此前，关于血红蛋白在抵抗病原体入侵的研究更多的认为游离于血液中的血红蛋白能通过细胞外刺激的方式，影响病原入侵细胞。而本研究首次揭示了hHB具有抗病毒免疫调节功能，深入阐释了人源血红蛋白参与天然免疫调控的分子机制，丰富了分子免疫学理论。

评述论文来源：Yang Qian,Bai Si-Yu,Li Lian-Feng,et al.Human hemoglobin subunit beta functions as a pleiotropic regulator of the RIG-I/MDA5-mediated antiviral innate immune responses[J].J Virol,2019 Jun 5.pii:JVI.00718-19.DOI:10.1128/JVI.00718-19.