脂肪酸结合蛋白7 的研究进展

吕 阳，曹 阳，高 一，刘理想，薛佳佳，张国梁*

（1.吉林农业大学动物科学技术学院，吉林长春 130118；2.吉林省农业科学院畜牧科学分院，吉林公主岭 136100）

脂肪酸结合蛋白（Fatty Acid Binding Proteins，FABPs）是一种细胞内低分子量（14～16 ku）多肽，分布于脊椎动物、非脊椎动物细胞质中，主要有9 种脂肪酸结合蛋白，并且在大多数组织中含量丰富，是胞内脂质结合蛋白超家族成员[1]。FABPs 参与细胞内脂肪酸的运输和体内脂肪的合成与降解，参与脂质代谢、基因调控、细胞信号、细胞生长和分化[2]。脂肪酸结合蛋白1（FABP1）在细胞器中具有储存、氧化、受体调节或基因调节功能。FABP1基因敲除使小鼠肝脏脂肪酸的摄取和运输减少[3]，并防止肥胖和肝脏脂肪变性；脂肪酸结合蛋白3（FABP3）能将脂肪酸运输到发生酯化和氧化部位，使脂肪酸最终生成三磷酸腺苷（ATP），FABP3基因多态性对肉牛脂肪沉积有着显著影响[4]；脂肪酸结合蛋白4（FABP4），又称AP2，作为脂肪代谢标志基因，在畜牧领域，它被认为是肉类大理石纹的关键候选基因[5]；而脂肪酸结合蛋白7（FABP7）能够参与中枢神经系统的调节，并位于脂质代谢的PPAR 经典通路中，调节脂肪酸的摄取和胞内运输，与脂质代谢密切相关。近年来，家畜脂肪沉积及脂代谢的分子机制研究广泛，虽然在哺乳动物中已经广泛证实FABP 家族成员的功能，但是关于FABP7 的调节机制仍然未知。本文就FABP7基因的结构、分布及其在脂质代谢、神经系统和癌细胞增殖方面的研究进展进行综述，为今后利用FABP7基因开展相关育种研究提供基础材料。

1 FABP7 基因的发现与结构

1972 年Ockner 等[6]从大鼠肠细胞液中第1 个分离出FABPs。随着对FABPs 的研究日益增加和深入，相继发现9 种类型的FABPs，并且根据其分离的不同组织部位进行了命名[1]，包括最初由鼠的脑组织中分离的脑脂肪酸结合蛋白，又称FABP7。Bleck[7]等在1994年确定了小鼠的FABP7基因结构，随后其他物种的FABP7序列相继被克隆出来。

NCBI 数据库中显示，除人由5 个外显子和4 个内含子组成以外，小鼠、大鼠、牛、绵羊、鸡、猪6 个物种均由4 个外显子和3 个内含子组成。FABP7基因与FABPs 家族其他成员都是低分子量的胞浆蛋白质，分子量都在15 ku 左右。其蛋白质三维空间结构的特点与除肝脏型外的其他7 种FABPs 相同[4]，在蛋白质的N 端均由2 个α-螺旋结构和10 条反向平行β链（βA-J8 构成）折叠形成β折叠桶组成，这对于FABPs 与脂肪酸分子结合的稳定性起到了一定作用，有助于脂肪酸的摄取、转运等。

2 FABP7 基因的分布及功能

FABP7基因在哺乳动物中的脑、肝脏、乳腺、肾脏、皮下脂肪、肌肉中均有表达[8]，建鲤中主要在脑、肝脏和精巢中表达[9]。FABP7基因在神经干细胞和发育中的脑星形胶质细胞中大量表达，多不饱和脂肪酸（PUFAs）是大脑的关键结构成分，对大脑的正常发育至关重要，PUFAs 的细胞运输和生理作用与细胞内脂质结合蛋白基因家族编码的脂肪酸结合蛋白紧密相关，FABP7是ω-3 PUFA 的强结合剂，表明其通过调节脂质代谢和信号转导在细胞的分化和增殖中发挥作用[10-12]。

3 FABP7 基因与脂质代谢相关调控

FABP7与脂质代谢关系密切，主要功能是结合以及运输PUFAs，这些脂肪酸在生长早期的细胞分化、突触活化以及光感受器膜的生物合成中必不可少。在北京油鸡全基因组关联分析中，通过MLM 模型和GLM模型分析发现，在胸肌重、胸肌率均达到全基因组极显著水平的SNP 位点附近存在FABP7基因[13]，由此分析FABP7可能是影响体重以及胴体性状的候选基因。通过分析禁食和再喂食期间鸡的葡萄糖和脂质代谢酶相关基因的表达模式发现，在空腹48 h 后，脂肪酸合成和转运相关基因中的FABP7基因表达受到抑制[14]。

Cui 等[15]研究降低雄性激素对鸡腹部脂肪沉积的分子机制的影响发现，与脂质代谢相关的FABP7基因上调，并参与PPAR 信号通路。由于对去势增加脂肪沉积的分子调控机制尚不明确，王璟等[16]对去势猪皮下脂肪PPAR 信号通路基因表达量的进一步研究发现，去势组与非去势组相比，PPAR 信号通路有17 个基因表达量发生上调或下调变化，其中在去势组中FABP7上调倍数最高，这与去势猪脂肪沉积增加一致，说明FABP7可能促进脂肪细胞分化，在脂质代谢中发挥作用。由此可见，FABP7位于脂质代谢的PPAR 通路中，同时参与脂肪细胞的分化，可以作为分子辅助标记。Yun 等[17]利用高通量RNA 测序技术分析延黄牛前脂肪细胞分化过程中差异表达基因发现，随着延黄牛前脂肪细胞逐渐分化，FABP7基因表达量呈逐渐下降趋势。综上可见，FABP7基因可能在畜禽的脂肪细胞分化过程具有不同作用。

与野生型同窝相比，缺乏乙酰胆碱酯酶的小鼠表现出显著的表型和生物化学变化、体重和体重增长延迟、身体平衡性差等现象，这可能与中枢神经系统发育有关的脂质代谢之间存在密切关系[18-19]。Lin 等[20]研究发现，在乙酰胆碱酯酶缺陷小鼠中FABP7和磷脂酶A2 的mRNA 表达显著下调；并且在FABP7敲除小鼠中发现细胞对长链脂肪酸的摄取减少[21]；miRNAs 是脂质合成、脂肪酸氧化和脂蛋白形成与分泌的关键调控因子[22]，在以番茄红素对高脂饮食诱导的肝脂肪变性和脂肪酸诱导的细胞内脂质积累为对象，对miRNAs 调节的保护作用进行研究发现，通过阻断FABP7基因表达，miR-21 上调显著阻断硬脂酸（SA）诱导的细胞内脂质积累，并且FABP7的沉默降低了Hepa1-6 细胞中SA 诱发的脂质积累[23-24]。FABP7基因作为脂肪酸结合蛋白家族的成员，参与脂质代谢调节细胞对脂肪酸的摄取及脂肪积累等过程，为后期遗传育种工作提供基础。

4 FABP7 基因对大脑及神经系统的调控

FABP7在大脑发育中的作用明确，并且被证明是恶性胶质瘤生长特性和预后的关键决定因素[25-27]。Sharifi 等[28]检测了FABP7基因在小鼠皮层刺伤模型中的表达以及FABP7-KO 小鼠在胶质细胞增殖中的表型，发现FABP7通过控制细胞脂肪酸动态平衡参与星形胶质细胞的增殖；FABP7的配体二十二碳六烯酸（DHA）通过保护神经元和星形胶质细胞免于细胞变性，防止脑缺血和脊髓损伤后神经元和星形胶质细胞的降解，表明FABP7在中枢神经系统损伤中具有调节作用[29]；Maximin 等[30]研究FABP7与PUFAs 对小鼠大脑早期发育的影响发现，FABP7与DHA 结合具有最高亲和力，并在胚胎发生的早期阶段表达。FABP7是DHA 对蛋白质合成的必要介质，与FABP7相关的高含量DHA 对于促进早期大脑发育至关重要；同样，花生四烯酸（AA）和DHA 的积累对大脑发育十分重要，在哺乳期间补充DHA 可以维持仔猪脑中的高DHA 水平，断奶后3 周提高DHA 饮食水平可补偿哺乳期母体DHA 缺陷，同时FABP7基因是一种神经干细胞的标志物，在具有高DHA:AA 比例的6 周幼仔的大脑中下调，相对于缺乏DHA的大脑，发育的大脑DHA 水平升高会加速脑成熟[31]。可以发现，FABP7基因在脑发育和中枢神经系统方面的研究相对深入，其在大脑的生长发育阶段有着不可忽视的作用。

5 FABP7 基因对癌细胞增殖的调控

FABP7基因是一种具有组织特异性表达模式的细胞内蛋白，FABP7基因异常表达已被报道与多种类型的人类肿瘤有关。王毅君等[32]成功构建了FABP7基因的pcDNA3.1-FABP7真核表达载体，在转染MCF-7细胞的3 个时间段与对照组比较检测发现，其对人乳腺癌细胞 MCF-7 增殖具有抑制作用。钟桂书等[33]研究黑素瘤细胞中FABP7基因的表达及其与细胞增殖、凋亡的关系发现，通过下调FABP7基因表达量，良性痣中FABP7表达比黑素瘤高，FABP7对体外培养黑素瘤细胞增殖有影响；并且FABP7基因可以通过PKC 和MAPK/ERK1/2 通路在黑素瘤细胞系中通过独立的机制进行调控[34]。肾细胞癌（RCC）是迄今为止最致命的泌尿系恶性肿瘤。生物学功能研究表明，FABP7基因能够通过激活ERK 和Stat3 信号通路，对RCC 细胞增殖和细胞周期进程具有重要意义[35-36]。结肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤，过表达FABP7可促进结肠癌细胞增殖、集落形成、细胞周期进程，抑制细胞凋亡。此外，体内FABP7基因的下调抑制了结肠肿瘤的生长。同时，FABP7通过激活MEK/ERK 信号通路，对结肠癌细胞增殖和生存具有促进作用[37]。综上所述，FABP7可能成为一种新的诊断标志物和潜在的治疗靶点。

6 小 结

FABP7基因具有FABPS 家族的共有特征，在细胞的分化和增殖中参与调节脂质代谢及信号转导，并且位于脂质代谢的经典通路PPAR 通路中，与脂质代谢密切相关。目前，关于FABP7基因对大脑发育及中枢神经系统调节的研究较为成熟，对于家畜脂质代谢分子机制方面的研究相对较少，而近些年来对于脂质代谢以及相关代谢性疾病的研究越来越普遍，FABP7基因又与DHA、AA、SA、PUFAs 等紧密相关，这些物质均在脂代谢中参与重要调控过程。因此，FABP7是一个值得深入挖掘其潜能的基因，有望在今后的脂质代谢及早期育种选育工作中发挥重要作用。