盐酸他喷他多的合成方法

徐自奥，邓勤军，赵永海

（安徽省新星药物开发有限责任公司，安徽合肥 230088）

3-[（1R,2R）-3-（二甲胺基）-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚（结构如图1所示），又称为他喷他多，是由美国Johnson&Johnson公司研发的一种兼有μ阿片受体（MOR）激动和去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE）重吸收抑制双重作用方式的新型中枢型镇痛药[1-2]，常以盐酸盐形式入药。2008年1月23日，美国FDA接受盐酸他喷他多缓释片的新药上市申请，2008年11月21日由美国FDA批准上市，临床上用于解除成人中枢神经系统的中重度急性疼痛的治疗[3-4]。

他喷他多属于1-苯基-3-二甲胺基丙烷类化合物，这类化合物有多种药理活性，可用于缓解疼痛，治疗精神病、抑郁症、尿失禁等[5]。

图1 3-[（1R,2R）-3-（二甲胺基）-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的结构

1 实验部分

1.1 主要原料

1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮、硼氢化钠、三溴化磷、碘化镍、2-氨基环己醇、双（三甲基硅基）氨化钠、3-甲氧基苯硼酸、氢碘酸、L-（-）-二苯甲酰酒石酸。

1.2 合成原理

以1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮（2）为起始原料，经过还原得到1-（二甲胺基）-2-甲基戊-3-醇（3），再进行卤代反应，得到3-溴-N,N-2-三甲基戊-1-胺（4），然后在过渡金属的催化下，与3-甲氧基苯硼酸发生偶联反应，得到3-（3-甲氧基苯基）-N,N-2-三甲基戊-1-胺（5），再去甲基化得到3-[-3-（二甲胺基）-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚（6），最后拆分，成盐酸盐得到盐酸他喷他多（1）。

具体合成路线如下：

1.3 合成方法

1.3.1 1 -（二甲胺基）-2-甲基戊-3-醇（3）的制备

将1.5 L甲醇和1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮（143.2 g，1 mol）加入到反应瓶中，搅拌并通入 N2，待体系温度降至0℃左右时，分批加入60.0 g（1.52 mol）96%硼氢化钠，加毕后继续保温反应8 h（反应过程中TLC监测）。反应基本完全，减压蒸馏出溶剂，将反应物倒入水中，调节pH至中性，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得124 g浅黄色油状物，收率85.4%；m/z（%）：146.15（M+）。

1.3.2 3-溴-N,N-2-三甲基戊-1-胺（4）的制备

将1-（二甲胺基）-2-甲基戊-3-醇（145.3 g，1 mol）、2 L二氯甲烷加入到反应瓶中，冰浴降温至0℃左右，滴加PBr3（270.7 g，1 mol），约2 h滴加完，加完后继续搅拌反应1 h，TLC监测反应进行的程度。反应完毕后，将反应物倒入水中，用二氯甲烷萃取，有机层用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，然后水洗一次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得172.2 g黄色油状物，收率82.6%；m/z（%）：209.10（M+）。

1.3.3 3 -（3-甲氧基苯基）-N,N-2-三甲基戊-1-胺（5）的制备[6]

在氮气保护下将碘化镍（1.56 g，0.005 mol），2- 氨基环己醇（1.15 g，0.01 mol）、异丙醇（200 mL）加入反应瓶中，搅拌15 min，加入双（三甲基硅基）氨化钠（25.8 g，0.14 mol）、3- 甲氧基苯硼酸 （15.2 g，0.1 mol） 和 3- 溴-N,N-2- 三甲基戊 -1- 胺（20.8 g，0.1 mol），缓慢加热至85℃，保温搅拌反应过夜，TLC监测反应进行的程度。反应完全之后停止反应，冷却至室温，将反应液缓慢加入饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱分离，得到浅黄色油状物14.8 g，收率 63.0%；m/z（%）：235.31 （M+）；1H NMR（CDCl3，400 MHz）：7.23 （t，1H，J ＝8.4Hz，Ar-H），7.09（m，2H，Ar-H），6.81（s，1H，Ar-H），3.81（s，3H，-OCH3），3.17 （q，1H，J ＝11.2Hz，CH-Ar），2.73 （s，6H，CH2-N（CH3）2），2.63 （d，2H，J＝7.2Hz，CH2-N （CH3）2），2.41（t，1H，J＝5.5Hz，CH-CH3），1.80（m，2H，CH2-CH3），1.12（d，3H，J ＝5.6Hz，CH-CH3），0.71 （t，3H，J ＝5.6Hz，CH2-CH3）。

1.3.4 3 -[-3-（二甲胺基）-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚（6）的制备[7]

将3-（3-甲氧基苯基）-N,N-2-三甲基戊-1-胺（36 g，0.153 mol）加入到反应瓶中，加入45%氢碘酸（175 mL，0.615 mol），加热回流 12 h。TLC 监测反应进行的程度。反应结束后，冷却至室温，将反应液倾入到10%的氢氧化钠溶液中，使pH为9～10，乙酸乙酯萃取，水洗，有机相干燥后减压回收溶剂，得黄色油状物28.1 g，产率 82.6%；m/z（%）：222.21（M+）；1H NMR（CDCl3，400MHz）：7.25（t，1H，J＝7.8Hz，Ar-H），6.81（m，2H，Ar-H），6.73 （d，J＝7.2Hz，1H，Ar-H），2.82（m，2H，-CH2），2.63 （s，6H，N （CH3）2），2.24（m，1H，-CH-CH3），1.98 （m，1H，-CH-），1.74，1.45（m，2H，-CH2CH3），0.98（d，3H，J ＝6.0Hz，-CHCH3），0.56 （t，3H，J ＝6.0Hz，-CH2CH3）。

1.3.5 盐酸他喷他多（1）的制备[8-9]

将 L-（-）- 二苯甲酰酒石酸（一水物）（376.2 g，1.0 mol）、1.5 L丙酮加入到反应瓶中，搅拌溶解后，加入3-[3-（二甲胺基）-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚（221.4 g，1.0 mol），60℃反应1 h，自然冷却至40℃，有白色固体析出，抽滤，滤饼用15%NaOH溶解，乙酸乙酯萃取2次，有机层干燥，减压回收溶剂后，再次用L-（-）-二苯甲酰酒石酸（一水物）拆分，抽滤，滤饼用15%NaOH溶解，乙酸乙酯萃取2次，有机层干燥，减压回收溶剂，得到他喷他多，不进行分离，直接用1.0 N的稀盐酸调节pH至2.0左右，放置析晶，过滤，得到白色盐酸他喷他多固体31.1 g，收率 12.0%，m.p.201℃ ～ 202℃；HPLC ：99.59%，ee%大于 99.5%。m/z（%）：222.18（M+-HCl）；1H NMR（D2O，400MHz）：7.15 （t，1H，J＝7.6Hz，Ar-H），6.99（m，2H，Ar-H），6.54（s，1H，Ar-H），3.08（q，1H，J＝ 12.8 Hz，CH-Ar），2.77（m，7H，CH2-N（CH3）2），2.37（t，1H，J＝5.2 Hz，CH-CH2-N （CH3）2），2.11 （d，1H，J＝6.8Hz，CH2-N（CH3）2），1.61（m，2H，CH2-CH3），0.76（d，3H，J ＝6.4Hz，CH-CH3），0.64（t，3H，J＝6.4Hz，CH2-CH3）。

2 他喷他多的优化合成条件

经过多次试验，发现影响他喷他多合成收率的因素主要是析晶的温度，析晶温度在40℃时，收率最高。反应结果如表1所示。

表1 析晶温度对反应的影响

3 结论

以1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮（2）为起始原料，经过还原得到1-（二甲胺基）-2-甲基戊-3-醇（3），再进行卤代反应，得到3-溴-N,N-2-三甲基戊-1-胺（4），然后在过渡金属的催化下，与金属试剂发生偶联反应，得到3-（3-甲氧基苯基）-N,N-2-三甲基戊-1-胺（5），再去甲基化得到3-[-3-（二甲胺基）-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚（6），最后拆分成盐酸盐得到盐酸他喷他多（1）。该他喷他多的合成方法具有原料价廉易得，步骤较少，操作容易，有效降低成本的优点。该方法可以得到高纯度的他喷他多，经成盐后得到的盐酸他喷他多高效液相纯度和ee值都在99%以上，可以应用于医药领域。