局部枸橼酸抗凝在高危出血风险患者连续性肾脏替代治疗中的安全性研究

孙宇 谢凤杰 李海红 高照渝

【摘要】 目的 观察高危出血风险患者在连续性肾脏替代治疗（CRRT）中应用局部枸橼酸钠抗凝（RCA）的安全性。方法 选取66例应用肝素抗凝行CRRT的高危出血风险患者作为普通肝素（UFH）组， 另选取64例应用RCA行CRRT的高危出血风险患者作为RCA组。对比RCA组治疗后不同时间点电解质及酸碱平衡指标;对比两组患者治疗后活化部分凝血活酶时间（APTT）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）水平下降程度以及并发症发生情况。结果 RCA组治疗第1～3天体内离子钙（iCa2+）、血清总钙/iCa2+、pH、碳酸氢根（HCO3-）、碱剩余（BE）及血乳酸（Lac）水平两两比较， 差异无统计学意义（P>0.05）;RCA组治疗第1～3天滤器后iCa2+及体内钠离子（Na+）水平比较， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。UFH组治疗后APTT为（50.26±1.51）s与治疗前的（34.20±4.31）s相比明显延长， 差异具有统计学意义（P<0.05）;RCA组治疗前后APTT分别为（33.34±5.11）、（34.84±5.01）s， 差异无统计学意义（P>0.05）;UFH组治疗后APTT明显长于RCA组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。UFH组和RCA组患者治疗后PLT水平分别为（91.3±17.2）×109/L、（112.0±15.3）×109/L均低于治疗前的（136.0±16.3）×109/L、（133.0±15.7）×109/L， 且UFH组明显低于RCA组， 差异具有统计学意义（P<0.05）;UFH组治疗后Hb水平为（90.4±5.3）g/L低于治疗前的（112.0±18.3）g/L， 差异具有统计学意义（P<0.05）;RCA组治疗前后Hb水平分别为（115.0±17.6）g/L、（108.0±6.2）g/L， 差异无统计学意义（P>0.05）;UFH组治疗后Hb水平低于RCA组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。两组并发症发生率比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。结论 局部枸橼酸钠抗凝用于高危出血風险患者CRRT中， 出血风险小、不增加严重代谢紊乱， 是高危出血风险患者行CRRT时较为安全的抗凝方式。

【关键词】 局部枸橼酸钠抗凝;连续性肾脏替代治疗;出血风险

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.35.071

CRRT已成为重症患者常用的治疗方式， CRRT治疗过程中抗凝是关键环节。肝素是目前应用最普遍的抗凝方式， 然而肝素抗凝会对全身凝血功能产生重大影响， 进而导致出血风险增加， 甚至会增加3%～4%的死亡率[1， 2]。RCA技术已成为目前研究的热点， 目前尽管有荟萃分析显示：RCA与肝素抗凝相比滤器寿命有明显优势[3， 4]， 但由于RCA技术较为复杂以及其对内环境的影响等问题仍未被广泛应用。本研究旨在通过其在高危出血风险患者CRRT中的应用对其安全性作出评价。现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2015年9月～2016年12月于本院应用肝素抗凝的行CRRT的高危出血风险患者66例作为UFH组， 另选取本院2017年1月～2019年4月应用RCA的行CRRT的高危出血风险患者64例作为RCA组。UFH组中男36例， 女30例;其中脑出血伴急性肾损伤8例、脓毒症15例、挤压综合征3例、重症急性胰腺炎16例、围术期15例、多器官功能衰竭9例。RCA组中男33例， 女31例;其中脑出血伴急性肾损伤9例、脓毒症12例、挤压综合征2例、重症急性胰腺炎17例、围术期17例、多器官功能衰竭7例。两组患者性别、年龄、急性生理学及慢性健康状况评分系统（APACHEⅡ）评分等一般资料对比， 差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。见表1。高危出血风险纳入标准为符合以下任一项标准：PLT<50×109/L或出现肝素相关的血小板减少症（HIT）， 自发的或肝素相关的出血， APTT>45 s， 外科术后48 h内[5]。排除血液系统疾病所致凝血功能异常及血小板减少患者。

1. 2 方法 所有患者均采用持续静脉-静脉血液滤过（CVVH）治疗模式。采用德国金宝Prismaflex血液净化机、M150滤器。血流量150～200 ml/min、治疗剂量25～30 ml/kg。UFH组：治疗开始时肝素自动脉端输入， 给予自5 U/（kg·h）开始持续泵入， 监测APTT， 通过调整肝素剂量使APTT维持于参考值的1.5～2.0倍。RCA组：血滤开始时4%枸橼酸钠抗凝剂从动脉端输入。枸橼酸流速为180 ml/h。自静脉端输注10%葡萄糖酸钙， 治疗过程中每4小时监测滤器后及体内iCa2+水平， 维持滤器后iCa2+ 0.2～0.4 mmol/L、体内iCa2+ 1.0～1.2 mmol/L。两组均于治疗前及治疗开始后每4小时查血气分析、凝血常规， 并于治疗过程中每天查血细胞。

1. 3 观察指标及判定标准 统计两组治疗情况。观察对比RCA组患者治疗第1～3天体内iCa2+、滤器后iCa2+、体内Na+、pH、HCO3-、BE、Lca水平;对比两组患者APTT、PLT及Hb水平下降程度。本次将与治疗前基础值相比血红蛋白水平下降≥10 g/L、血小板下降水平≥50%或血小板水平<100×109/L作为判断血红蛋白及血小板降低的标准。

1. 4 统计学方法 采用SPSS11.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组治疗情况 除UFH组于治疗过程中出现1例消化道出血、1例手术切口出血而改为无抗凝外， 其余均顺利完成治疗计划。

2. 2 RCA組患者治疗第1～3天电解质及酸碱平衡指标水平对比 RCA组治疗第1～3天体内iCa2+、血清总钙/iCa2+、pH、HCO3-、BE及Lac水平两两比较， 差异无统计学意义（P>0.05）;RCA组治疗第1～3天滤器后iCa2+及体内Na+水平比较， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2. 3 两组患者治疗前后APTT水平对比 两组治疗前APTT水平对比， 差异无统计学意义（P>0.05）。UFH组治疗后APTT与治疗前相比明显延长， 差异具有统计学意义（P<0.05）;RCA组治疗前后APTT对比， 差异无统计学意义（P>0.05）;UFH组治疗后APTT明显长于RCA组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2. 4 两组患者治疗前后血小板及血红蛋白下降程度对比 UFH组发生PLT下降12例（其中脓毒症2例、重症急性胰腺炎3例、脑出血伴急性肾损伤1例、围术期6例）， RCA组发生PLT降低4例（均为脓毒症）。两组患者治疗前PLT及Hb水平比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者治疗后PLT水平均低于治疗前， 且UFH组明显低于RCA组， 差异具有统计学意义（P<0.05）;UFH组治疗后Hb水平低于治疗前， 差异具有统计学意义（P<0.05）;RCA组治疗前后Hb水平对比， 差异无统计学意义（P>0.05）;UFH组治疗后Hb水平低于RCA组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2. 5 两组并发症发生情况比较 UFH组发生1例消化道出血、1例术后患者手术切口出血， 并发症发生率为3.03%;RCA组无出血并发症发生， 并发症发生率为0。两组并发症发生率比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

良好的抗凝效果是CRRT平稳运行的关键因素。对于存在高危出血风险的患者随时会发生出血性并发症的风险。因此， 具有高危出血风险患者在行CRRT治疗时抗凝方案至关重要。

枸橼酸可与钙离子螯合形成枸橼酸钙， 其通过三羧酸循环代谢为HCO3-和iCa2+。血液中枸橼酸的正常浓度为0.07～0.14 mmol/L， 3～4 mmol/L的浓度可以发挥理想的抗凝作用。临床上常用滤器前后血清离子钙浓度来指导枸橼酸用量。滤器后iCa2+浓度可以反应抗凝充分性， 常将滤器后iCa2+浓度维持于0.2～0.4 mmol/L;外周血中iCa2+的浓度则可以反应抗凝的安全性， 最好维持于生理浓度1.0～1.2 mmol/L。外周血iCa2+减少可见于与枸橼酸蓄积以及静脉端补钙不足， 补钙不足常表现为单纯低钙血症， 枸橼酸蓄积则常同时出现代谢性酸中毒。另外， 血清总钙/ iCa2+能有效地反应枸橼酸浓度， 当比值>2.5时应警惕枸橼酸中毒。本研究中， 体内iCa2+、滤器后iCa2+、血清总钙/ iCa2+的比值都处于安全范围。滤器后iCa2+在治疗第3天略低于治疗第1天（P<0.05）， 但均在抗凝有效范围内， 可能提示滤器内抗凝效果更佳， 至于是否为滤器后iCa2+越低提示抗凝效果越好有待进一步证实;体内Na+在治疗第3天略低于第1天（P<0.05）， 虽差异有统计学意义， 但患者均无临床症状。

枸橼酸蓄积的最大风险在于电解紊乱及酸碱失衡。其代谢后产生的HCO3-过多会导致代谢性碱中毒。洪欢等通过研究发现：应用RCA并不会增加严重代谢紊乱及出血风险[6]。本研究中， 通过血气分析监测未发现酸碱失衡并发症的出现。近年来， 随着床旁血气分析、微量泵的使用， 能够对上述指标进行即时反馈及精确的调整， 使安全性大大增加。

目前， 肝素仍是使用最广泛的抗凝剂。APTT是反应肝素抗凝效果的可靠指标， 通常认为将其维持于参考值1.5～2.0倍能够取得良好的抗凝效果。本研究中肝素组APTT明显延长， 虽然顺利完成治疗、抗凝效果理想， 但发生2例出血事件， 提示肝素抗凝出血风险高;而RCA组治疗前后APTT变化不明显且未见出血事件发生。本研究中， RCA组治疗后APTT延长程度显著低于肝素组（P<0.05）， 与以往的文献报道相一致[7]， 进一步说明RCA的安全性。

国内屈靖等[8]通过研究认为：RCA效果肯定且安全性良好， 适合应用于有出血风险以及高危出血倾向患者CRRT治疗。本研究中， 肝素组出现12例PLT降低， 考虑不除外肝素相关性PLT减少， 其中脓毒症2例考虑与感染对所致PLT降低产生协调作用所致;在RCA组， 出现PLT降低的4例均为脓毒症患者考虑为重症感染所致， 但PLT下降程度明显小于肝素组。国内杨德淑等[9]通过研究发现：在脓毒症伴有PLT减少的患者行CRRT治疗时， 应用RCA能降低出血的风险， 减少对血小板的消耗， 进一步支持本研究结论。在Hb降低方面， 王焕等[10]分析了40例RCA抗凝行CRRT的患者发现Hb、APTT等指标较治疗前无明显差异。周恒杰等[11]通过研究发现术后行CRRT治疗者应用RCA减少了PLT的损耗。本研究中， UFH组患者Hb降低的例数及降低程度均高于RCA组， UFH组存在2例出血性并发症导致Hb下降， 考虑出现出血并发症与PLT降低及凝血异常有关;而RCA组出现Hb下降患者均为脓毒症及术后者， 但均无明显出血并发症出现， 考虑可能与输液致血液稀释、术后患者存在引流及术区的渗血有关。

综上所述， 局部枸橼酸钠抗凝用于高危出血风险患者CRRT中， 出血风险小、不增加严重代谢紊乱， 是高危出血风险患者行CRRT时较为安全的抗凝方式。

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[收稿日期：2019-08-19]