丙种球蛋白治疗对重症手足口病患儿血清BNP、NSE的影响

朱学龙 余国庆

【摘要】 目的 探討丙种球蛋白对重症手足口病患儿血清脑钠肽（BNP）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）的影响。方法 81例重症手足口病患儿， 按照治疗方式不同分为A组（44例）、B组（37例）， 另选取同期健康体检儿童36例作为C组。B组给予常规治疗， A组在B组基础上给予常规剂量人血丙种球蛋白治疗， 观察比较治疗前三组BNP、NSE水平， 比较A组、B组治疗前后BNP、NSE水平、差值、患儿住院时间及转归情况。结果 A组治疗后BNP[56.565（29.232， 79.090）]ng/L、NSE[7.415（5.040， 8.783）]μg/L值均低于治疗前的[137.520（76.730， 301.120）]ng/L、[16.380（8.690， 28.130）]μg/L， 差异有统计学意义（P<0.05）;B组治疗后BNP[83.920（32.810， 162.030）]ng/L、NSE[7.560（6.020， 9.070）]μg/L值均低于治疗前的[167.510（32.860， 321.810）]ng/L、[17.310（10.030， 21.750）]μg/L， 差异有统计学意义（P<0.05）;A组BNP、NSE下降较B组更显著， 差异有统计学意义， （P<0.05）;且A组患儿住院时间明显短于B组患儿， 差异有统计学意义（P<0.05）。A、B组患儿最终经治疗均顺利痊愈出院。1例脑炎患儿出院时留有局部肢体障碍， 转入康复科。结论 重症手足口病患儿血清BNP、NSE升高明显， 且使用丙种球蛋白辅助治疗重症手口足病患儿， 可明显降低重症手足口病患儿血清BNP、NSE水平， 缩短住院时间， 具有较好的临床效果， 且血清BNP、NSE水平能准确反映病情变化。

【关键词】 重症手足口病;静脉丙种球蛋白;脑钠肽;神经元特异性烯醇化酶;儿童

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.35.003

【Abstract】 Objective   To discuss the effect of γ-immunoglobulin treatment on serum brain natriuretic peptide （BNP） and neurone specific enolase（NSE） in children with severe hand-foot-mouth disease. Methods   A total of 81 children with severe hand-foot-mouth disease were divided into group A （44 cases） and group B （37 cases） by different treatment methods. Another 36 healthy children in the same period were selected as group C. Group B received conventional therapy， and group A received conventional dose of human γ-immunoglobulin on the basis of group B. The BNP and NSE levels of the three groups before treatment was observed and compared， and the BNP and NSE levels and differences between group A and group B， hospitalization time and outcome of the three groups was compared. Results   After treatment， the BNP[56.5650（29.2320， 79.090）] ng/L and NSE [7.4150（5.040， 8.7830）] μg/L in group A was lower than those before treatment [137.520（76.730， 301.120）] ng/L and [16.380（8.690， 28.130）] μg/L， and their difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， BNP [83.920（32.810， 162.030）] ng/L and NSE [7.560（6.020， 9.070）] μg/L in group B was lower than those before treatment [167.510（32.860， 321.810）] ng/L and [17.310（10.030， 21.750）] μg/L， and their difference was statistically significant （P<0.05）. The decrease of BNP and NSE in group A was more significant than that in group B， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The hospitalization time in group A was obviously shorter than that in group B， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The patients in group A and group B were cured and discharged after treatment. 1 child with encephalitis was transferred to rehabilitation department with local limb disorder. Conclusion   Serum BNP and NSE are significantly elevated in children with severe hand-foot-mouth disease， and adjuvant therapy with human γ-immunoglobulin shows good clinical effect， and it can obviously reduce the serum BNP and NSE level of children， shorten the hospitalization time， and the serum BNP and NSE level can accurately reflect the change of the disease.

【Key words】 Severe hand-foot-mouth disease; Intravenous γ-immunoglobulin; Brain natriuretic peptide; Neurone specific enolase; Children

手足口病（hand-foot-mouth disease， HFMD）是由肠道病毒：柯萨奇（COXAOHIE）病毒A组16、5、9、10型， B组2、5型， 新肠道病毒71型以及疱疹病毒、腺病毒等引起的具有较强传染性的发热性、出疹性疾病[1]。本病好发于<5岁儿童， 全年散发， 6～7月为发病高峰期[2]。患儿常伴有发热、皮疹等， 少数重症患儿甚至进展为脑炎、脑膜炎、神经源性心功能不全等， 极少数患儿会导致死亡。自2008年EV71病毒流行以来， 有大量儿童被感染， 由于对重症病例， 没有有效的治疗手段， 一段时期以来， 手足口病成了一个严重危害社会公共健康的问题。在临床上患儿是否能够得到及时准确的病情判断并采取有效的治疗， 是能否顺利康复的关键。本文采用人血丙种球蛋白辅助治疗重症手足口病患儿， 并试图通过测定患儿治疗前后BNP、NSE的水平变化， 探讨丙种球蛋白对重症手足口病患儿血清BNP、NSE的影响， 观察其疗效， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2013年3月～2015年6月本院儿科收治的确诊为重症手足口病患儿81例， 男42例， 女39例， 发病年龄0.50～4.75岁， 平均年龄（2.44±1.20）岁;病程5～10 d， 平均病程（4.0±3.8）d。按照治疗方式不同分为A组（44例）、B组（37例）， 另选取同期健康体检儿童36例作为C组。所有患儿诊断均符合手足口病诊疗指南《手足口病诊疗指南（2010年版）》。三组一般资料比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。所选取患儿均治愈出院， 无不良反应及后遗症发生。见表1。

1. 2 纳入及排除标准 纳入标准：新诊断为重症手足口病患儿， 且均符合手足口病诊疗指南《手足口病诊疗指南（2013年版）》重症手足口病的诊断标准。重型：出现神经系统受累表现。如：精神差、嗜睡、易惊、谵妄;头痛、呕吐;肢体抖动， 肌阵挛、眼球震颤、共济失调、眼球运动障碍;无力或急性弛缓性麻痹;惊厥。体征可见脑膜刺激征， 腱反射减弱或消失。危重型：出现下列情况之一者， ①频繁抽搐、昏迷、脑疝。②呼吸困难、发绀、血性泡沫痰、肺部啰音等。③休克等循环功能不全表现。排除标准：①对人性丙种球蛋白有过敏史的患儿;②合并其他严重疾病， 如结核、麻疹、水痘等传染病以及先天性心脏病、肺炎、肾病等患儿;③外院转入及用药史不详的患儿。

1. 3 治疗方法 B组给予常规治疗， 记录所有患儿完善信息， 按照《手足口病诊疗指南（2013年版）》完善常规检查， 并根据具体情况给予传染病隔离、适当休息、抗病毒、补液、静脉营养支持以及必要时呼吸机等辅助治疗手段。A组在B组基础上给予常规剂量人血丙种球蛋白治疗， 剂量为1 g/（kg·d）， 连续治疗2 d。患儿分别在入院当天、入院第5 天采集外周静脉血3 ml， 用电化学发光法测定血清BNP和NSE水平。

1. 4 观察指标 观察比较治疗前三组BNP、NSE水平， 比较A组、B组治疗前后BNP、NSE水平、差值、患儿住院时间及转归情况。

1. 5 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件处理数据。计量资料以以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验， 数据以中位数和四分位数M（P25， P75）表示， 采用秩和检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 治疗前三组BNP、NSE水平比较 治疗前， A、B组的BNP、NSE水平均明显高于C组， 差异有统计学意义（P<0.05）;A、B组BNP、NSE水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2. 2 A、B两组患儿治疗前后BNP、NSE水平比较 A组治疗后BNP[56.565（29.232， 79.090）]ng/L、NSE[7.415（5.040， 8.783）]μg/L值均低于治療前的[137.520（76.730， 301.120）]ng/L、[16.380（8.690， 28.130）]μg/L， 差异有统计学意义（P<0.05）。B组治疗后BNP[83.920（32.810， 162.030）]ng/L、NSE[7.560（6.020， 9.070）]μg/L均低于治疗前的[167.510（32.860， 321.810）]ng/L、[17.310（10.030， 21.750）]μg/L， 差异有统计学意义（P<0.05）。见表3， 表4。

2. 3 A、B两组患儿住院天数及转归比较 A组BNP、NSE下降较B组更显著， 差异有统计学意义（P<0.05）;且A组患儿住院时间明显短于B组患儿， 差异有统计学意义（P<0.05）。A组重症HFMD患儿， 入组时危重型1例;重型3例， 在治疗过程中1例病情进展为危重型（发生肺出血）， 经抢救病情很快稳定。B组患儿， 入组时重型 3例， 其中1例患儿出现心功能不全， 经积极抢救病情稳定好转， 1例出现脑功能障碍经积极治疗亦痊愈出院。A、B组患儿最终经治疗均顺利痊愈出院。1例脑炎患儿出院时留有局部肢体障碍， 转入康复科。见表5。

3 讨论

手足口病是主要由于CA16、EV71等肠道病毒通过消化道、呼吸道和接触传播等侵入儿童机体， 从而引发儿童机体内平衡紊乱及系列炎症反应的急性传染病[1]。根据《手足口病诊疗指南（2013 年版）》[2]及《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识[3]， 多数手足口病患儿病情轻微， 经对症治疗病情很快会痊愈。极少数患儿病情加重， 出现神经源性肺水肿、脑干脑炎以及循环衰竭等[4] 从而导致患儿死亡。

手足口病的治疗多以抗病毒、脱水降颅压、应用血管活性药物、静脉注射人免疫球蛋白、酌情应用糖皮质激素、必要时机械通气等对症支持治疗为主。其中人血丙种球蛋白对重症手足口病患儿的救治得到广泛应用[3]， 效果明显， 但是往往其治疗效果很难有量化指标进行效果评估用以指导临床治疗。本文试图探索以人血丙种球蛋白对重症手足口病患儿治疗前后血清BNP、NSE的变化与病情转归。

血清BNP、NSE均是人体活性物质， 可作为手足口病重症患儿继发病毒性脑炎的诊断指标之一， 有研究认为可以BNP>18.93 μg/L和NSE>17.23 μg/L作为手足口病患儿并发脑炎的临界值， 两者数值与手足口病患儿病情密切相关[5]。

BNP是一种由32个氨基酸残基组成的多肽， 日本学者Sudoh1988年从猪脑中首先分离发现， 广泛分布于心、肺、肾等其他部位， 具有排钠利尿、扩血管、抑制交感神经以减轻脑水肿和降低颅内压的作用。BNP在多种疾病中均发挥重要作用， 但目前对于BNP与手足口病的研究较少。神经源性肺水肿、脑干脑炎以及循环衰竭等是危重症手足口病死亡的主要原因。手足口病患儿并发脑炎后导致脑干延髓损伤， BNP进入血液发挥调节脑血管功能的作用[6];另外， 脑炎发生后， 自主神经调节功能出现异常， 自主神经系统过度兴奋， 造成机体血管收缩， 心脏负荷增加导致神经源性肺水肿， 从而引起心脏释放BNP[7]。重症手足口病患儿并发的神经源性肺水肿[8]， 其发生机制尚未完全清楚， 其可能机制[9]为交感神经过度兴奋引起儿茶酚胺大量释放， 大量肾上腺素及其他应激激素分泌， 使外周血管处于持续收缩状态， 体循环阻力增加， 左室负荷增大， BNP升高明显、心脏指数（CI）降低， 从而造成患儿心功能不全。其中BNP是心功能不全的重要指标[9]。目前血清 BNP检测已作为心力衰竭临床诊断及预后判断的指标 [10]。重症手足口病患儿无论是并发脑炎或者是神经源性肺水肿均将导致血清BNP异常增高。

NSE是一种催化α-磷酸甘油酸形成高能化合物磷酸烯醇式丙酮酸的酶， 在糖酵解中起作关键性的作用， 烯醇化酶γ的型定位于神经元之中， 其烯醇化酶将以NSE的形式展现。NSE多数存在于人体的神经元中， 在人体中NSE与细胞内肌幼蛋白相分离， 进入脑脊液中， 但含量极低;当神经元出现病变时， NSE将会从胞浆中脱离出来， 通过脑脊液-脑屏障和血-脑屏障进入到人体脑脊液和血液中， 这时脑脊液和NSE水平将会发生变化， 可以通过这种指标的变动， 对患者脑损伤的程度进行判定[11]。NSE与脑损伤程度呈正相关， 是可以反映脑损伤及其严重程度的特异性指标 [12]。当手足口病病毒通过血-脑屏障侵犯人脑实质， 脑神经细胞出现炎症、水肿、坏死等现象， 致使胞浆内NSE释放入脑脊液和血液中。当神经细胞因外界因素损伤时， NSE通过受损胞膜进入血液或脑脊液， 血液中NSE水平与脑损伤程度及疾病预后存在密切关系[13， 14]。通过NSE浓度变化可以反应出手足口病脑炎患儿脑细胞的损伤程度以及恢复情况[5]， 在了解病情的发展和转归中具有重要意义。

人血丙种球蛋白对重型手足口病患儿的有较好的治疗效果， 近年来， 国内外文献报道较多。丙种球蛋白具有广谱的抗菌抗病毒作用， 其具有免疫替代和调节的双重作用， 可增加血液中抗体水平， 提高机体免疫力[15]， 还可提供大量特异性抗体， 调节淋巴细胞免疫功能， 并通过阻断免疫病理损伤、抑制炎性介质释放， 从而减轻炎症反应 [16];同时大剂量丙种球蛋白具有提高血浆胶体渗透压从而降低颅内压、抗惊厥的作用 [17]， 还可以抗氧自由基， 减少对细胞膜和溶酶体升高的损害， 改善脑循环， 抑制患儿神经元的特异性活动， 促进患儿脑损伤的恢复， 降低后遗症发生。本研究中， 治疗前， A、B组的BNP、NSE水平均明显高于C组， 差异有统计学意义（P<0.05）。说明重症手足口病导致患儿血清BNP、NSE均有不同程度升高;予以对症治疗后， A组治疗后BNP、NSE均低于治疗前， 差异有统计学意义（P<0.05）;B组治疗后BNP、NSE均低于治疗前， 差異有统计学意义（P<0.05）;A组BNP、NSE下降较B组更显著， 差异有统计学意义， （P<0.05）;且A组患儿住院时间明显短于B组患儿， 差异有统计学意义（P<0.05）。说明丙种球蛋白治疗患儿可较早控制病情， 从而改善重症手足口病患儿预后。

综上所述， 以BNP、NSE作为丙种球蛋白对重症手足口病患儿治疗效果的检测指标， 判断患儿病情转归以及指导临床治疗， 方便、快速而准确。当然， 当前临床对丙种球蛋白的用药时机仍存在争议， 尚未明确丙种球蛋白的最佳用药剂量， 仍需进一步研究分析。

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[收稿日期：2019-10-29]