雷珠单抗联合全视网膜光凝治疗缺血型视网膜中央静脉阻塞的疗效观察△

雷祥 崔红培 李漫丽 李翔 武文忠 栗占荣 范珂

视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)是临床常见的视网膜血管性疾病，发病率为2‰～8‰，随年龄增长发病率显著上升[1]。缺血型CRVO是CRVO常见类型之一，轻者出现视物模糊、视力减退，严重者可能失明，预后较差。激光疗法是临床治疗缺血型CRVO的常用手段，但单独光凝治疗可能无法取得理想的治疗效果。近年来，有学者发现血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在缺血型CRVO发生、发展中起重要作用[2]。雷珠单抗为第二代人类单克隆抗VEGF抗体，可通过降低VEGF浓度起到抑制新生血管生成，减少渗出，缓解黄斑水肿的目的[3]。以往临床关于雷珠单抗注射(intravitreal injection of ranibizumab，IVR)联合全视网膜光凝(panretinal photocoagulation，PRP)的研究报道较多，但关于该方案治疗不同病程的缺血型CRVO的报道尚少。本研究观察采用雷珠单抗联合PRP治疗不同病程缺血型CRVO的效果，探讨PRP的时机，现报告如下。

1资料与方法

1.1临床资料选取2014年6月至2016年6月我院收治的缺血型CRVO患者90例(90眼)，纳入标准：符合缺血型CRVO诊断标准，且经裂隙灯显微镜联合90D前置镜检查确诊；散瞳后裂隙灯显微镜及前房角镜检查无虹膜或房角新生血管；眼压控制正常；无明显屈光间质混浊；OCT见黄斑中心区凹隆起，厚度≥350 μm；既往未行相关治疗；病例资料完整；经医院伦理委员会通过，患者及家属了解并自愿签署知情同意书。排除标准：分支或半侧视网膜静脉阻塞、非缺血型CRVO者；合并CRVO常见的并发新生血管性青光眼者；长期口服抗凝药或视网膜视神经毒性药物者；合并糖尿病视网膜病变、白内障等其他眼部疾患或既往眼部手术史者；合并凝血功能障碍、血液性疾病(白血病、真性红细胞增多症等)者；伴随严重全身疾病、血管炎及肝、肾功能障碍者；恶性肿瘤者。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组各45例(45眼)，观察组采用IVR联合PRP治疗。对照组单独行PRP治疗。每组按照病程分为2个亚组，病程≤3个月，观察A组29例29眼，对照A组25例25眼；病程>3个月，观察B组16例16眼，对照B组20例20眼，4组性别、年龄、患眼眼别比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表1。

表14组患者一般资料比较

1.2诊断标准诊断标准参考文献[4]：(1)临床表现：视力检查下降，病程≤3个月患者多下降至0.1～0.5，病程>3个月患者视力多下降至<0.1，有相对传入瞳孔反应障碍；(2)眼底检查：病程≤3个月患者视盘水肿，边界模糊，静脉高度迂曲扩张如腊肠状，沿视网膜4支静脉可见大片火焰状出血或斑状出血，部分病程>3个月患者出血遍及整个眼底，可见不同程度的视网膜水肿、黄斑水肿；(3)眼底荧光血管造影：视网膜循环时间延长，视盘毛细血管扩张，渗漏超过视盘边界，出血形成遮蔽荧光，静脉血管壁迂曲扩张并可被染色，病程≤3个月患者出血稀缺处可见荧光渗漏，而病程>3个月患者出现大片荧光素渗漏，黄斑区点状或弥漫荧光素渗漏或花瓣状渗漏。

1.3方法

1.3.1对照组采用PRP治疗术前散瞳，表面麻醉后，采用ZEISS 532激光器(德国，蔡司公司)及VOLK SUPER QUAD 160全视网膜镜(美国，爱尔康公司)进行激光治疗，光凝范围：根据无灌注区范围，除保留盘斑束和黄斑区外，从锯齿缘到颞侧视网膜上下血管弓进行视网膜光凝。激光参数：周边部光斑直径200～300 μm，输出功率为80～200 mW，曝光时间为0.1 s，以Ⅰ～Ⅱ级光凝为宜，间隔1.0～1.5个光斑直径，治疗期间如存在大出血，可在出血逐渐吸收后予以补充光凝，光凝注意避开正常血管及浓密的视网膜出血区。PRP分4次完成，每周1次，光凝总点数为2 500～3 500。末次光凝后1～3个月复查眼底荧光血管造影，对残留或新形成的毛细血管无灌注区进行补充光凝。

1.3.2观察组采用IVR联合PRP治疗IVR：术前3 d左氧氟沙星滴眼液滴眼，每天4次，持续3 d。术前9 g·L-1生理盐水冲洗结膜及结膜囊，常规铺设消毒巾，盐酸奥布卡因表面麻醉后，50 g·L-1聚维酮碘结膜囊消毒90 s，生理盐水冲洗角膜。1 mL专用注射器抽取0.05 mL雷珠单抗，角膜缘后3.5～4.0 mm睫状体平坦部穿刺注射，缓慢注入玻璃体内，拔出针头后无菌湿棉签按压针眼，术闭，结膜囊内滴左氧氟沙星眼液并遮盖术眼，术后30 min检测眼压。术后1周内术眼滴左氧氟沙星滴眼液，每次1滴，每天4次，连续5 d。雷珠单抗玻璃体内注射后1～4周内行PRP治疗。PRP步骤同对照组。

1.4观察指标测量(1)参照文献[5]房水采集方法，观察组患者于IVR前和PRP术时采用1 mL注射器由角膜穿刺进入前房取房水，对照组于PRP时采集房水，告知患者前房穿刺收集房水的目的，并签署知情同意书。采用酶联免疫吸附试验检测房水中VEGF浓度，试剂盒由武汉博士德生物工程有限公司提供。基于伦理学问题入组前及PRP术后复诊时均未采集房水。(2)术后嘱咐患者按要求至门诊随访，随访时间为术后1周、1个月、3个月，每次随访记录最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)、黄斑中心凹视网膜厚度(central macular thickness，CMT)，并记录黄斑水肿复发及术后并发症发生率。BCVA检查为国际标准视力表，统计时根据视力转换表，分别将数指、手动、光感、无光感换算为最小分辨角对数(logMAR)视力；黄斑水肿复发标准：OCT检查显示，CMT显著降低或恢复正常，但复查时CMT较前一次增高。

2结果

2.1各组患者房水中VEGF水平比较观察A组和观察B组IVR前房水VEGF含量比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但两组PRP时较IVR前降低，差异均有统计学意义(均为P<0.05)；观察A组和观察B组PRP时房水VEGF浓度显著低于对照A组、对照B组，差异均有统计学意义(均为P<0.05)，见表2。

表24组患者房水中VEGF浓度比较

2.2各组患者治疗前后BCVA比较各组IVR前BCVA比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。观察A组、B组PRP时较IVR前改善，4组PRP后均较治疗前改善，差异均有统计学意义(均为P<0.05)；观察A组PRP后1周、1个月、3个月BCVA均优于对照A组，观察B组优于对照B组，差异均有统计学意义(均为P<0.05)，观察A组与观察B组、对照A组与对照B组比较，差异均有统计学意义(均为P<0.05)，见表3。

2.34组患者治疗前后CMT比较4组患者IVR前CMT比较，差异无统计学意义(P>0.05)，观察A组、B组PRP时较IVR前改善，4组PRP后均较治疗前改善，差异均有统计学意义(均为P<0.05)；观察A组PRP后1周、1个月、3个月CMT均显著低于对照A组，观察B组低于对照B组，差异均有统计学意义(均为P<0.05)，但观察A组与观察B组、对照A组与对照B组比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表4。

表34组患者治疗前后BCVA比较

表4各组患者治疗前后CMT比较

2.4各组黄斑水肿复发率比较观察A组和对照A组均未出现黄斑水肿复发，观察B组有1例(6.25%)患者于治疗后黄斑水肿复发，对照B组中有2例(10.0%)患者于治疗后黄斑水肿复发，4组比较差异均无统计学意义(均为P>0.05)。

2.5各组不良反应发生情况对照组无1例出现并发症，观察组中1眼球结膜下出血，3例出现一过性高眼压，未经特殊处理均自行好转，未对临床治疗造成影响，且无患者出现视网膜脱离、玻璃体积血等眼部并发症。

3讨论

缺血型CRVO患者在缺氧、缺血环境下，眼压升高，毛细血管无灌注，视网膜缺血、缺氧导致VEGF大量释放，增加血管通透性，造成血-视网膜屏障破坏，血管渗出引起水肿。Bormann等[6]研究报道，玻璃体VEGF浓度与黄斑水肿程度密切相关。雷珠单抗是美国食品药品管理局批准用于眼科治疗视网膜分支静脉阻塞的药物，可降低CMT，改善视力。周洁等[7]、赵莼等[8]研究中均发现，IVR治疗视网膜静脉阻塞、渗出型老年性黄斑变性伴浆液性视网膜色素上皮脱离均可改善视力水平。然而，连海燕等[9]长期随访发现，单独IVR治疗，黄斑水肿存在反复发作问题，需频繁用药治疗，不仅会降低患者的依从性，还会增加其家庭负担；反复IVR还可能增加白内障、眼内炎发生风险。

基于单独PRP或IVR治疗的缺陷，联合治疗逐渐应用于临床中。本研究对比IVR联合PRP、单独PRP治疗缺血型CRVO的效果，发现观察A组和B组PRP时房水VEGF浓度显著低于对照A组和B组(P<0.05)，原因可能为PRP前行IVR治疗可起到抗VEGF的作用，能抑制新生血管生成。本研究中，观察A组和B组PRR时及PRR后视力、黄斑水肿改善情况优于对照A组和B组(P<0.05)，说明PRP联合IVR治疗效果更好。我们认为PRP前先给予IVR治疗，可降低房水内VEGF浓度，帮助机体快速恢复血-视网膜屏障，减轻水肿程度，再行PRP治疗可减少光凝无灌注区的范围，减少对周围正常视网膜的损伤，进一步抑制VEGF产生和新生血管生成，两种方案之间可优势互补，提高治疗效果。张菁等[10]指出，与视网膜光凝治疗相比，抗VEGF药物联合激光治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿在改善视力、促使水肿吸收方面的效果很好，本研究结果与其一致。

关于PRP治疗缺血型CRVO的时间尚未达成一致，总结既往文献，早期光凝治疗通过减少内部渗出、破坏视网膜色素上皮的脉络膜视网膜屏障两种途径加速出血吸收；另外，早期光凝治疗范围较小，可减少对周围正常视网膜的损伤；但也存在缺陷，如光凝治疗期间可能损伤视网膜神经上皮。然而，过晚光凝可能造成原发病情加重，错失最佳治疗时机，甚至发生新生血管性青光眼，严重损伤视功能。本研究中，观察A组视力水平改善情况优于观察B组，对照A组视力水平改善情况优于对照B组(P<0.05)，前者视力改善更好可能与病程相对短，黄斑囊样水肿累及范围小，光凝对正常视网膜的影响较小有关。李仕永等[11]研究指出，病程<3个月的缺血型CRVO患者治疗后视力水平改善优于病程>3个月的患者，本研究结果与其一致。另外观察B组、对照B组均存在黄斑水肿复发，可能也与病程有关，还有待进一步分析。

综上所述，早期PRP治疗缺血型CRVO有利于术后视力水平恢复；另外，与单独PRP治疗相比，IVR联合PRP治疗CRVO可降低PRP围手术期房水VEGF浓度，进一步改善视力水平，降低CMT厚度。