眼周基底细胞癌治疗方法研究进展

2019-02-26王宁刘又言徐小凤王大庆

眼科新进展 2019年1期

王宁刘又言徐小凤王大庆

基底细胞癌(basal cell carcinoma，BCC)是眼睑最常见的恶性肿瘤，约占90%[1]。虽然眼睑BCC很少致人死亡，如诊治不及时，可引起局部组织广泛破坏，甚至侵犯眼眶导致失明，给手术切除和眼睑重建带来困难[2]，不仅加重患者经济负担，还影响患者身心健康，导致生活质量下降[3]。BCC远处转移罕见，但易复发，复发的BCC通常转变为更高侵袭性的BCC类型，多数预后较原发肿瘤差[4]。由于眼部解剖结构特殊，因此，在治疗眼部BCC时不仅要根除肿瘤，降低复发率，维持眼部结构完整性，还要注意保护视力，并达到良好的美容效果。目前眼周BCC治疗方式多样，主要包括手术治疗及非手术治疗。

1手术治疗

眼周BCC首选手术切除(surgery excision，SE)，常选Mohs显微手术(mohs microsurgery，MMS)和术中冰冻切片控制切缘扩大切除两种术式[5]。多数患者通过SE可获得满意效果，但切缘切除过多眼睑形态和功能重建困难，切除过少增加肿瘤复发风险，影响疗效，因此，研究手术切缘最合适的范围具有重要意义。近期有研究建议，直径小、初发、性质明确的BCC，切缘控制在肿瘤边缘4～5 mm，可获得良好效果；当眼睑重建受限时可采用小切缘(2～3 mm)，因为睑缘受累时眼睑重建非常困难[6]。肿瘤体积越小，重建越容易，功能和美学效果越好[7]。对于高风险和复发性肿瘤，手术切缘应达距肿瘤边缘5～6 mm[8]。

虽然MMS被认为是目前切除BCC的最佳方法，不仅保证切缘无肿瘤细胞残留，还可最大限度保留正常组织，且术后复发率低[5]，但MMS不适合局部晚期基底细胞癌，眼眶浸润BCC，高风险BCC及巨大BCC等。因为眼眶软组织的因素，术中冰冻切片易出现假阴性结果，不能确保肿瘤切除干净。石蜡切片组织学检查仍是控制眼眶浸润BCC切缘的最佳方法。发生眼眶浸润的BCC可考虑眶内容物剜除术[9]，眼眶的重建通常采用厚皮颞肌瓣或游离皮瓣移植。有研究发现，病变累及内眦部、下睑缘及初次手术术中未行冰冻切片检测切缘的患者后期行眶内容物剜除术的概率高[10]。

原发性BCC术后的复发率为0.5%～10.1%[10-11]，治疗后的BCC再复发率为2.0%～11.6%[11-13]，未切除干净的BCC复发率较高，为14%～41%[14-17]。因此选择SE时，还应结合患者的既往史、肿瘤类型、病变部位及大小等因素，因为这些因素已被证明影响治疗效果[18]。

2非手术治疗方式

高侵袭性、多次复发及多次手术导致严重面部缺陷等BCC患者，不适合SE，不仅手术费用贵，且术后容貌恢复不佳等。近年来，为了减少复发，改善外观，保留眼部结构及功能，许多非手术治疗模式已用于治疗眼周BCC，并取得良好疗效。

2.1咪喹莫特质量分数5%咪喹莫特(imiquimod，IMQ)乳膏是一种Toll样受体激动剂，刺激单核细胞、巨噬细胞和抗原呈递细胞产生干扰素、肿瘤坏死因子-α等细胞因子，从而激活抗肿瘤的免疫机制，用于抗肿瘤治疗。1999年开展了一项关于用IMQ治疗表浅性基底细胞癌的临床试验，治疗结束5周后在病灶边缘取活检，发现每日给药2次、每日给药1次或每周给药3次组患者组织完全缓解率为100%，一周给药2次组患者完全缓解率为60%，而每周给药1次组患者完全缓解率为50%[19]。这表明质量分数5%IMQ乳膏对BCC的治疗具有临床疗效。Roozeboom等[20]系统性回顾性了一系列用IMQ治疗原发性浅表性BCC的文献，随访6～19周，其完全缓解率为86.2%，结合了23项研究发现1 a无瘤生存率为87.3%。另一项临床试验用IMQ治疗19例眼周结节型基底细胞癌(periocular nodular basal cell carcinoma，PNBCC)患者，治疗3个月后组织清除率为89.5%，治疗39.5个月后组织清除率为84.2%；病变小于10 mm的3 a组织清除率为100%，病变大于10 mm的为81.8%[21]。另一项研究中15例PNBCC患者用IMQ治疗3个月后达到组织学缓解，随访至治疗后24个月所有患者达到临床缓解[22]。Carneiro等[23]观察了10例PNBCC患者，平均随访11.7个月后80%患者临床和组织病理学缓解且无进一步复发趋势。Garcia-Martin等[24]比较了用IMQ和放射方法治疗PNBCC的疗效，IMQ组15例患者随访24个月后达到完全临床缓解；放射治疗组12例患者(每周治疗2～3次，每次剂量为300 cGy，5周总剂量为4000～7000 cGy)24个月后评价临床缓解情况，并且发现其美学和功能效果低于IMQ组，但是其耐受性优于IMQ组。用IMQ治疗BCC也可导致一些并发症，如结膜刺激症状、结膜炎、角膜炎、异物感、流泪、视力下降、眼睑外翻等，这些症状通常在治疗结束后消失[25]。因此在用质量分数5%IMQ乳膏治疗BCC时要注意保护眼部。

多数研究报道IMQ治疗BCC具有显著的临床效果，美国食品药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)和欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)已批准IMQ用于治疗原发、直径小于2 cm的浅表性BCC，方案为每日1次，每周5次，根据患者情况治疗8～16周[26]。

2.2CO2超脉冲激光眶周BCC是一类高风险肿瘤[27]，常引起一些并发症，如睑外翻、倒睫等[28]，同时眶周BCC也是导致眶内容物摘除最常见的原因，尤其是复发性BCC、具有浸润性的BCC亚型或位于内眦部位的BCC[29]。尽管SE仍是治疗BCC的主要方式，但其易引起解剖畸形，而CO2激光与SE相比，引起解剖畸形少见，且激光治疗过程中残存的肿瘤细胞不会诱导肿瘤细胞不规则生长，还可以早期快速检测肿瘤是否扩大等[30]。

传统或者先进的CO2激光通常被用来治疗头颈部和身体其他部位的BCC，用于治疗眼周BCC的报道少见。近期有研究发现利用CO2超脉冲激光与术中组织病理检查结合治疗眼周BCC，治愈率高，且眼部并发症少。Bandieramonte等[31]用CO2激光显微手术与术中组织病理检查结合治疗26例眼睑原发性浅表性BCC，发现CO2激光显微手术治疗眼睑原发性浅表性BCC有效且并发症少。Humphreys等[32]认为超脉冲CO2激光是治疗原发性浅表性BCC最有效的方法。

以往的研究多注重用CO2激光治疗特殊临床或组织类型的BCC，近期Ebrahimi等[33]运用CO2超脉冲激光治疗20例21个病变，经病理检查证实的眶周BCC(包括结节型、浅表型、色素型，病变位于下睑、内眦、上睑、外眦部)。排除标准包括病灶直径>2 cm，妊娠，年龄<30岁，术后复发，病变广泛累及到结膜，瘢痕疙瘩，存在任何眼眶激光治疗禁忌证的患者。结果显示治愈率为95.2%，随访36个月，1例(4.8%)复发，2例(9.6%)睫毛损伤，但是其他并发症如睑外翻、倒睫、瘢痕增生、皮肤萎缩及眼部结构破坏等少见。

2.3光动力疗法光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)采用可见光激活光敏剂5-氨基乙酰丙酸或甲基氨基酮戊酸，通过胞内活性氧产物原卟啉IX破坏肿瘤细胞生长[34]，用于肿瘤治疗。目前澳大利亚、欧洲、新西兰、加拿大已批准PDT用于治疗浅表型BCC和结节型BCC，在美国还未被批准，仍作为BCC的辅助治疗[35]。低风险BCC(主要是指肿瘤直径小，位置浅表，位于低风险区域)即便存在高复发风险的患者为了获得更好的美容效果，或有手术的禁忌的患者可考虑PDT治疗[36]。

多数研究认为PDT治疗BCC有效，且较SE而言更具美学优势[20-37]，但有也研究发现PDT完全清除率低于SE，1 a及5 a复发率均高于SE，接受2个以上治疗周期，至少间隔1周，可以降低复发率[38]。但也有研究评估PDT与SE治疗结节型BCC的疗效，两组完全缓解率无显著差异，但PDT组累积复发率高于SE组[36]，仍需大样本的随机对照试验来进一步验证。

近年来，PDT已广泛用于治疗BCC，但用来治疗眼周BCC的报道少见，Puccioni等[39]报道局部用PDT治疗13例(16个部位)眼周BCC患者，平均随访5.4 a，所有患者美容效果良好，无明显眼睑畸形。Attili等[40]也报道PDT治疗眼周BCC有效，但可引起一些并发症，如皮肤红斑、水肿、表面糜烂，光照后引起的急性疼痛可导致治疗中断，患有卟啉病或对光过敏的患者应禁用PDT疗法。同时患者治疗后需长期随访，对复发性病例应早发现早治疗。

2.4放射治疗对于手术切缘干净的眼周BCC，放射治疗可以作为其辅助治疗方式。虽然眶内容物摘除术是治疗眼眶浸润BCC的金标准，一些为了保留眼球不愿接受手术治疗，或者已行眶内容物摘除手术但具有高危嗜神经侵袭性的BCC患者也可选择放射治疗[41]。Pontoriero等[42]报道1例左眼内眦部肿瘤累及眶内肌肉和眶周脂肪的73岁男性BCC患者，放射治疗后瘤体迅速变小，6个月后完全消退。但放射治疗也可引起一些并发症，如干眼、白内障、睑外翻、泪道狭窄、新生血管性青光眼、辐射性视网膜病变和放射性视神经病变，甚至失明等[9]。文献报道，发生眼眶浸润但只接受放射治疗的BCC患者，复发率约为 25%，放射治疗BCC的疗效有明显差异[43]，可能与治疗方案有关，目前缺乏最佳方案。然而，单纯采用放射治疗也存在不足，缺乏组织学验证，治疗周期长，随访时间长，长期放射治疗可引起皮肤萎缩和毛细血管扩张导致外观变化，也存在诱发新的BCC的风险[41]。但是否存在诱发新的BCC的风险证据有限，需要进一步研究以更好地评估其作用。

2.55-氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)可以阻断脱氧尿苷酸甲基化DNA的合成，从而抑制胸苷酸合成酶抑制细胞增殖，因此也用于抗肿瘤治疗。局部外用5-FU已被FDA批准用于治疗浅表性BCC和光化性角化病[44]。2013年荷兰发表的报告中，观察了外用5-FU(每日2次，共4周)、IMQ(每日1次，每周5次，共6周)及光动力疗法(共2次，中间隔1周)治疗浅表性BCC的疗效，分别在治疗后3个月和12个月评估总体成功率及无复发的比例，5-FU组为80.1%，IMQ 组为83.4%，光动力疗法组为72.1%[45]。5-FU仅用于治疗浅表性BCC，不适用于侵袭性BCC[44]。目前该药物疗效在眼周BCC中的疗效尚未被广泛研究，因此，有必要进行更多试验来验证其对眼周BCC的临床价值。

2.6Hedgehog信号通路抑制剂Vismodegib和SonidegibHedgehog信号通路抑制剂Vismodegib和Sonidegib是一种潜在的有效靶向治疗局部晚期基底细胞癌和转移性基底细胞癌的方法，尤其适用于不能接受手术或放射治疗的患者，以及手术效果差或手术易失败的患者[46-47]。Vismodegib在2012年通过了美国FDA审批，用于治疗局部晚期BCC和转移性BCC，可以缩小眼周和眼眶肿瘤体积[48]。术后转移或复发的局部晚期BCC，手术可能引起失明、复视、眼球或眼窝结构丧失的BCC患者等可考虑口服Vismodegib，部分患者可避免眶内容剜除的风险[47]，推荐每天口服150 mg[49]。Vismodegib对Gorlin综合征有效并可降低其发展为BCC的风险[50]。

许多研究表明Vismodegib治疗眼周BCC有效，但远期疗效未知，Papastefanou等[21]报道用Vismodegib治疗眼眶BCC，3个月后肿瘤消退，因耐药在9个月后复发，最终行眶内容物摘除术，这也给BCC治疗带来了挑战。Sekulic等[51]通过长期临床试验证明Vismodegib治疗局部晚期BCC患者远期疗效具有安全性，用Vismodegib 治疗104例局部晚期BCC和转移性BCC患者，局部晚期BCC总体反应率为43%，转移性BCC为30%。经过30个月的随访，局部晚期BCC患者总体反应率为60%，转移性BCC患者总体反应率为48.5%。Demirci等[52]用Vismode-gib治疗4例眼眶BCC，治疗7个月后肿瘤平均缩小83%，2例患者治疗7个月后完全缓解，停药后15个月无临床复发征象；另外2例眼部广泛受累的患者平均治疗14个月达到完全临床缓解。

尽管Vismodegib不良反应常见，包括肌肉痉挛、脱发，味觉障碍、体重减轻、乏力、食欲下降，味觉的丧失，腹泻，恶心，疲劳，肺炎，角化棘皮瘤转变为鳞状细胞癌等[51]。处理这些不良反应包括中断或停止用药，以及对症处理等。但多数研究认为其对BCC的治疗有效，其导致的一般不良反应可接受，耐受性良好，但仍需更多的研究来更好地评估治疗的风险和制定治疗标准。

FDA和EMA在2015年又批准了另一种新的Hedgehog信号通路抑制剂：Sonidegib[53]。一项用Sonidegib治疗BCC多中心随机双盲Ⅱ期试验，193例局部晚期BCC，37例转移性BCC，将230例患者随机分为2组，一组每天口服Sonidegib 200 mg，另一组每天口服800 mg。局部晚期BCC组中口服200 mg者反应率为43%，800 mg者反应率为38%；而转移性BCC组的反应率分别为15%和17%。较低剂量组治疗的中位持续时间较长，不良反应发生率较低，最常见的不良事件与Vismodegib不良反应相似[54]。基于这项试验研究结果基础上，Sonidegib被批准用于治疗局部晚期BCC患者、手术或放射治疗后复发的患者及不能进行SE的患者，推荐剂量为成人每日1次，每次200 mg[55-56]。

2.7其他近年来，冷冻、干扰素、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(IM)、他佐罗汀(Tazarotene)、澳洲茄胺生物碱(Solasodine glycoalkaloids)、Nd、Nd：YAG、Er：YAG及PDL等激光也用于治疗BCC，并具有一定的临床效果[57]，但是用于治疗眼部BCC的报告非常少见，可以为BCC的治疗提供新的研究方向及思路。