从指南看中国家族性高胆固醇血症管理的现状

温文慧 ，匡泽民 ，王绿娅 *

低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）升高是动脉粥样硬化性心血 管 疾 病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的危险因素，家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是ASCVD的典型疾病类型，主要临床特点是LDL-C水平极高、多部位黄色瘤、早发冠心病。FH病情进展极快，如果不及时治疗干预，自然寿命仅为20～30岁［1］。目前，FH已受到国际社会广泛关注，并相继发布了相关诊断和治疗专家共识或指南，但诊断率和治疗率仍较低。我国作为世界上人口最多的国家，承受FH的遗传负担可能较其他国家更为严重。因此，为加强对FH的重视，预防早发冠心病，中国胆固醇教育计划组织专家共同制定《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》［1］，以期为FH的有效诊断和治疗提供指导。本文主要介绍国际上FH相关指南及我国在FH方面的研究工作，呼吁社会对FH引起足够的重视。

1 FH的病因及病情进展

FH主要是由于LDL-C代谢异常，导致LDL-C在体内沉积从而导致早发ASCVD。FH属常染色体显性遗传，目前国际上公认已报道的FH致病基因主要有低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDLR）［2］、载脂蛋白 B（apolipoprotein B，ApoB）［3］、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin 9，PCSK9）［4］。

纯合子FH（HoFH）患者主要临床特点是LDL-C水平显著升高、多部位黄色瘤以及早发冠心病。最近JACC杂志重新强调了LDL-C对动脉粥样硬化的累积影响即总动脉粥样硬化负荷新指标——LDL-C水平×累积暴露时间［5］，越早保持理想的LDL-C水平越有利于心血管健康。与继发性高胆固醇血症患者相比，FH患者由于出生时LDL-C水平就极高，动脉粥样硬化负荷随之增高，更要早期确诊并及时治疗。FH患者动脉粥样硬化进展迅速，已有研究报道了1例HoFH患儿1岁时出现急性心肌缺血事件，患儿接受支架植入术，仍于5岁死于心肌梗死［6］。未经治疗的男性FH患者50岁时发生致命或非致命性冠状动脉疾病事件的风险为50%，未经治疗的女性FH患者60岁时发生致命或非致命性冠状动脉疾病事件的风险较正常人增加30%［7-8］。鉴于FH患者病情进展迅速，尽早发现及治疗对于FH患者预后至关重要。

2 现有的诊断标准及诊断率

以往认为HoFH发病率约为1/100万，杂合子FH（HeFH）发病率为1/500，但有研究表明，HeFH发病率可能高达1/200［9-11］，因此，估计HoFH发病率可能为1/16万［12］。目前就FH诊断率而言，大部分患者被漏诊。基于不同的诊断标准，FH诊断率也有所不同，因此应该规范FH的诊断标准，从而尽可能提高FH诊断率。

目前国际上常用的临床诊断标准各有利弊，其中最常用的是荷兰临床脂质检测指南（DLCN）标准［13］，但是在未进行基因诊断的情况下，DLCN标准不适用于儿童，此外Simon Broome诊断标准可以用于年龄大于16岁的患者［14］，这些诊断标准均是基于LDL-C水平升高、早发冠心病病史、高胆固醇血症和/或心血管疾病家族史、皮肤或肌腱黄色瘤、角膜弓等临床特点。2015年美国心脏协会（AHA）关于FH的科学声明中提出，在以上诊断标准的前提下，基因检测仍然可以作为确诊FH的关键方法，需检测的基因包含LDLR、ApoB或PCSK9基因［15］。影响LDLR功能的基因突变检测被认为是FH诊断的“金标准”［16-17］。针对FH发病率高、诊断率低的现状，最近发表在JACC杂志上的《家族性高胆固醇血症临床基因检测共识》认为基因检测可以发现部分未达到临床诊断标准的HeFH患者，并推荐基因阳性患者需密切检测其LDL-C水平，针对突变阳性并有表型患者积极治疗，从而降低LDL-C水平［18］。我国关于FH的研究起步较晚，尚无统一的诊断标准，根据我国人口血脂特点已制定了改良版的DLCN标准［19］，我国也应针对FH患者临床特点制定适用于我国的诊断标准，从而提高诊断率。

3 FH最新国际指南

很多FH患者尽管临床表现为极高水平的LDL-C、早发冠心病，但仍未被确诊。为了提高公众对FH的认知，目前国际上发表了多部FH患者管理指南，旨在尽早诊断从而更好地治疗FH患者。

2013年欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）首次发布FH诊治共识并提出FH筛查标准，符合以下条件之一者需要对其家族成员进行筛查：（1）成年人血清胆固醇＞8 mmol/L，儿童血清胆固醇＞6 mmol/L；（2）家族成员有早发冠心病家族史；（3）家族成员有肌腱黄色瘤；（4）家族成员早发心源性猝死［10］。同年，国际家族性高胆固醇血症基金会将所有FH指南和共识进行整合，形成《国际家族性高胆固醇血症基金会患者管理的整合指南》［20］，旨在提高对FH的认知度，全面进行筛查，以便更好管理。2014年EAS围绕HoFH发布了1篇指南意见书，结合最新研究分析了HoFH的发病机制，为HoFH临床诊断及治疗提供了指导，并提出HoFH治疗目标的核心是降低LDL-C水平［12］。2015年AHA关于FH科学声明中强调，最重要的挑战是优化现有的FH诊治方案，并指出目前存在的主要问题是：（1）采用胆固醇指标进行普遍筛查或级联筛查识别FH患者存在争议；（2）缺乏来自大型社区专门针对FH的预防研究（区别于一般的脂质研究）；（3）缺乏针对患者家庭护理整合的管理方法［15］。2016年国际动脉粥样硬化学会（IAS）发布了重症FH的定义和临床管理意义共识，重新将FH患者根据临床症状进行危险分层，将LDL-C水平＞10 mmol/L（400 mg/dl） 或 ＞8 mmol/L（310 mg/dl）并有1个高风险条件或＞5 mmol/L（190 mg/dl）并有两个高风险条件的患者定义为重症FH患者，并针对重症FH患者给出治疗建议，指出对于重症FH患者应在最大耐受剂量他汀类药物的基础上加用依折麦布治疗，若仍不能将LDL-C水平降低≥50%，应加用PCSK9抑制剂，若仍不能达标则加用洛美他派或米泊美生四联治疗使LDL-C水平降低≥50%或维持理想指标［21］。《2016年欧洲血脂异常管理指南》则着重强调了FH管理，指出对于自身或一／二级亲属有早发冠心病病史同时伴有LDL-C水平明显升高（成年人＞4.90 mmol/L，儿童＞3.88 mmol/L）应高度怀疑FH［22］。

4 我国FH指南及诊断

2016年中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会根据我国人口血脂特点发布了《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》［23］。2018年中华医学会心血管病学分会根据我国FH患者血脂异常特点，参考国内外研究和指南共识，制定了《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》［1］，旨在提高我国临床医生诊断FH的能力，促进早期诊疗，规范管理，建议成年人符合下列标准中的两项即可诊断为FH：（1）未接受调脂药物治疗的患者血清LDL-C水平≥4.7 mmol/L（180 mg/dl）；（2）有皮肤或肌腱黄色瘤或＜45岁且存在脂性角膜弓；（3）一级亲属中有FH或早发ASCVD，特别是冠心病患者。儿童FH的诊断标准为未治疗者LDL-C水平≥3.6 mmol/L（140 mg/dl）且一级亲属中有FH患者或早发冠心病患者。对于门诊中发现符合指南诊断标准的患者，应高度怀疑FH，并加强管理，定期随诊。

5 FH现有的治疗

5.1 治疗目标 所有患者一旦确诊，应该改善生活方式，控制饮食，并根据身体状况适当加强锻炼。

2013年EAS首次发布的FH诊治共识中指出，FH患儿的LDL-C水平应控制为＜3.5 mmol/L（135 mg/dl），伴/不伴冠心病或糖尿病的成年患者LDL-C 水平应 ＜2.5 mmol/L（100 mg/dl）/＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）［10］。同年发布的《国际家族性高胆固醇血症基金会患者管理的整合指南》中提出理想情况下，成年人血浆LDL-C水平应降低至少50%，并在EAS发布的FH诊治共识的基础上提出8～10岁患儿的血浆LDL-C水平＜4.0 mmol/L，10岁以上患儿LDL-C水平＜3.5 mmol/L［20］。《2016年欧洲血脂异常管理指南》指出一旦确诊为FH应尽早使用强化他汀联合依折麦布治疗，建议治疗目标为LDL-C水平＜2.6 mmol/L（100 mg/dl），合并心血管疾病时，治疗目标为＜1.8 mmol/L（70 mg/dl），对于合并心血管疾病的FH或冠心病极高危患者使用PCSK9抑制剂治疗。同时推荐3～10岁患儿应及时启动他汀类药物治疗，对于10岁以上患儿应将LDL-C水平控制在＜3.5 mmol/L［22］。

我国在FH治疗经验相对较少，我国专家在《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》［1］中建议，HeFH患儿的LDL-C水平应控制在＜3.36 mmol/L（130 mg/dl），若难以达到此目标值，建议至少将血清LDL-C水平降低50%，对于有早发冠心病和/或糖尿病家族史患儿，需要加强药物治疗，控制LDL-C水平 ＜3.6 mmol/L（140 mg/dl）。HeFH患者若调整生活方式后，LDL-C水平仍≥4.7 mmol/L（180 mg/dl），应从10岁开始选用最低剂量他汀类药物治疗。若＜10岁的HeFH患儿LDL-C水平持续≥5.17 mmol/L（200 mg/dl）时，应该咨询血脂领域相关专家，根据LDL-C水平、年龄和家族史考虑药物治疗。对于成年人，《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》中提出合并与不合并ASCVD的HoFH成年患者LDL-C的目标水平分别为＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）和 2.6 mmol/L（100 mg/dl）［23］。但由于我国患者对他汀耐受程度与欧美不同，PCSK9抑制剂亦尚未普及，临床治疗达标率依然很低［1］。

5.2 药物治疗 他汀类药物是治疗药物首选，从低剂量开始逐渐加量至最大耐受剂量，若他汀类药物不能达标可考虑联合用药。对于HoFH一旦确诊，应及时应用他汀类药物治疗，并逐渐增加到最大耐受剂量，通常还需要与依折麦布和其他降脂药物联合治疗。

2016年IAS发布的重症FH的定义和临床管理意义共识中指出对于重症FH患者应联合用药，在最大耐受剂量他汀类药物的基础上联合依折麦布、PCSK9抑制剂或加用洛美他派或米泊美生四联治疗使LDL-C降低≥50%［21］。PCSK9抑制剂能直接阻止循环中PCSK9与LDLR相结合，抑制PCSK9介导的LDLR分解，加强LDLR对LDL-C的清除能力［24］。

临床研究显示，Evolocumab和Alirocumab在HeFH患者中均具有强效降低LDL-C水平的效果。Evolocumab也可用于HoFH患者，在尚有残余LDLR的 HoFH 患 者 中 可 以 降 低 32% 的 LDL-C［24］。Inclisiran是一种合成的siRNA分子，可使PCSK9 mRNA降解，从而阻止PCSK9的产生。Inclisiran ORION-1试验（阶段2）将501例LDL-C升高患者随机分组，在他汀类药物治疗的基础上分别接受Inclisiran和安慰剂治疗，接受Inclisiran治疗患者的PCSK9和LDL-C水平呈剂量依赖性降低［25］。

Evinacumab是一种人ANGPTL3阻断完全抗体，可降低抗ANGPTL3的高三酰甘油和LDL-C患者体内的胆固醇和三酰甘油水平，Evinacumab呈剂量依赖性作用，可以将空腹三酰甘油水平降低高达76%，降低LDL-C水平高达23%［26］。已有研究对使用Evinacumab治疗的9例HoFH患者进行评估，结果显示，4周后LDL-C平均下降49%，即使在无LDLR活性残留的患者中也同样有效［27］。

临床研究和人类遗传学分析表明，抑制ANGPTL3可不依赖于LDLR功能，从而降低LDL-C水平及心血管事件发生率［26］，因此ANGPTL3抑制剂也可用于联合降脂治疗。

5.3 其他治疗 此外还可采用血浆置换，通过沉淀、吸附或过滤从循环中去除血浆脂蛋白（LP），若药物治疗不能有效降低LDL-C水平，应及时采用血浆置换，主要有肝素沉淀、与聚丙烯酸根阴离子或硫酸葡聚糖结合、根据体积去除LP的过滤器以及含有ApoB或LP（a）抗体的吸附柱，这些脂蛋白置换方法可以将LDL-C和LP（a）水平下降50%～75%，并能维持8～13 d［28］，但目前缺乏其对心血管事件影响的大型研究。此外还有基因治疗和肝移植术，但是现阶段基因治疗技术尚未成熟，仍需要进一步探索，肝移植术由于术后并发症较多，肝源较少，并未普及。

6 我国FH患者管理所做工作

我国约有360万潜在HoFH患者，但指示病例不足100例，2016年5月中华医学会和心血管健康研究院发起FH门诊筛查项目，旨在早期筛查和诊断FH患者降低ASCVD发病风险，改善临床预后，制定了针对重点人群的选择性筛查标准，建议符合下列任意1项者要进入FH的筛查流程：（1）早发ASCVD（男性＜55岁或女性＜65岁即发生ASCVD）；（2）成年人血清LDL-C≥3.8 mmol/L（146.7 mg/dl），儿童血清LDL-C≥2.9 mmol/L（112.7 mg/dl），且能除外继发性高脂血症；（3）有皮肤/肌腱黄色瘤或脂性角膜弓（＜45岁）；（4）一级亲属中有上述3种情况［29］。2016年9月，经国家卫生计生委医药卫生科技发展研究中心批准，由北京协和医院副院长、中国医学科学院罕见病研究中心主任张抒扬教授牵头的国家重点研发计划精准医学研究重点专项“罕见病临床队列研究”完成立项工作（项目编号2016YFC0901500）［30］，旨在了解罕见病的精准临床表现和自然演变过程，全面了解我国罕见病的流行病学情况及遗传特点，支持罕见药研发及精准诊断。2017年12月，FH门诊筛查项目试点医院启动［31］，在门诊开展初步前瞻性观察研究，旨在门诊发现FH患者，并制定适用于我国的FH筛查标准，探讨FH患者内科-影像-检验-外科等多学科管理模式，动态观察FH患者颈动脉斑块变化，尽早治疗干预，从而改善预后。首都医科大学附属北京安贞医院自2001年起在院领导的支持下，建立起多学科管理的HoFH“贞心志愿者”团队，已收集80个HoFH家系，并在门诊筛查工作中陆续发现HoFH患者，逐步完善了临床信息登记，建立HoFH队列数据库，总结我国HoFH患者临床特点，以更好地诊断和治疗［32］。同时发现我国HoFH患者LP（a）水平为（54.3±43.3）mg/dl，其中＞50 mg/dl者占48%，远超过国外报道的25%［33］。2016年阜外医院从早发冠心病患者中发现FH，在1 843例冠脉造影患者中，发现48.2%为早发冠心病患者，使用DLCN标准诊断明确/可能的FH患病率达到3.9%，其中7.1%为早发冠心病，0.9%为非早发冠心病［34］。因此对于早发冠心病患者，更应高度怀疑为FH，并注意对其家系的筛查。

7 小结与展望

多年来FH诊断率一直偏低，我国作为人口大国，遗传负担重，更应加强FH患者筛查、诊断和治疗。我国关于FH的大数据研究较少，应重视FH患者的筛查。根据现有国情，采用级联筛查，以先证者为索引病例筛查家系成员是一种经济有效的筛查方式。国际上对于FH治疗的研究较多，但不同人群的治疗效果可能略有差异。国际上已批准PCSK9抑制剂用于FH患者［35］，我国国家药品监督管理局于2018-07-31批准新药依洛尤单抗（PCSK9抑制剂）上市［36］，作为首个用于HoFH药物，也期待能为我国FH患者带来福音。

作者贡献：温文慧进行文章的构思与设计，撰写论文；匡泽民进行文章的可行性分析；王绿娅进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。