原发免疫性血小板减少症并发多次颅内出血一例报道并文献复习

黄炜祺，周咏明

原发免疫性血小板减少症（ITP）是血液系统疾病中最常见的出血性疾病，以患者的外周血小板计数＜100×109/L为特点，并且没有引起血小板减少的明显诱因或基础疾病。60岁以上老年人是该病的高发群体。其临床表现主要为皮肤黏膜出血，最严重的并发症是脑出血和内脏出血，病死率极高，出血的风险随着年龄的增高而增加。本文患者确诊血小板减少性紫癜20余年，历经多次颅内出血及内脏出血，未引起患者死亡，到如今存活依旧良好，临床极其罕见。

1 病例简介

患者，女，72岁，因“反复乏力15年，间断腹部不适、黑便1个月，视物模糊1周，加重2 h”于2018-02-01收入武汉科技大学附属天佑医院。患者曾于2003-12-22，因“乏力2 d”在本院急诊科就诊，近2 d来出现无明显诱因的全身乏力不适，无黑蒙晕厥，无意识障碍，无恶心、呕吐，无胸闷、心悸，无发热、畏寒，无大小便失禁，急查血常规示：白细胞计数（WBC）2.7×109/L，血小板计数（PLT）6×109/L，血红蛋白（Hb）104 g/L。急查颅脑CT示：右侧丘脑血肿。以“颅内出血”收入本院血液科。

患者高血压病史多年，最高达200/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），口服氨氯地平控制血压，平素血压控制尚可，1998年因“PLT降低、脾功能亢进”诊断“Evans综合征”行脾动脉栓塞术，否认糖尿病、冠心病病史。入院后查体：体温36.5 ℃，脉搏80次/min，呼吸19次/min，血压170/90 mm Hg，全身多处瘀斑，无淋巴结肿大，贫血貌，双肺未闻及明显啰音，律齐，未闻及明显杂音，腹软，无压痛及反跳痛，无肝脾肿大，腹部无包块，肝区无叩痛，双下肢无水肿，左侧中枢性肢瘫，双下肢病理反射（+），左侧偏身痛觉减退。入院后血常规：WBC 2.9×109/L，PLT 7×109/L；凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）93 s（参考范围23～44 s），凝血酶原时间（PT）26 s（参考范围9～14 s）；骨髓穿刺示：骨髓巨核细胞数正常，胞质内紫红色颗粒减少，幼稚巨核细胞增加，产板巨核细胞显著减少，红细胞系统、粒细胞系统、单核细胞系统正常。肝肾功能、血糖、血脂、电解质正常。心电图示：窦性心律，大致正常范围心电图。予20%甘露醇脱水、利尿、止血和糖皮质激素治疗22 d。复查颅脑CT：血肿明显吸收，血常规：WBC 3.1×109/L，PLT 5.6×109/L，Hb 107 g/L，出院后继续口服泼尼松维持治疗。

2013-08-10患者又因“左侧肢体乏力2 d”就诊于本院，患者2 d前无明显诱因出现肢体乏力，无头昏、呕吐，无视物旋转、心悸胸闷，急诊查颅脑MRI示：（1）右侧放射冠脑出血，海绵冠状血管瘤可能；（2）桥脑、中脑及右侧丘脑陈旧性脑出血。血常规：WBC 3.25×109/L，PLT 1×109/L，Hb 128 g/L。本院急诊以“特发性血小板减少性紫癜”“颅内出血”收入血液科，入院后体格检查：血压140/80 mm Hg，体温36.3 ℃，呼吸19次/min，意识清楚，查体合作，双额纹、双鼻唇沟对称，双瞳孔等大等圆，伸舌右偏，左侧偏身感觉下降，左上肢肌力4级，左下肢肌力4-级，双下肢腱反射亢进，肌张力增高，双侧病理征（+），踝阵挛阳性，指鼻试验无异常，双肺呼吸音清，无湿啰音，律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显杂音，腹平软，无压痛、反跳痛，无移动性浊音，双下肢无水肿。颅脑+颈部MRA：颅脑MRA示符合轻度动脉硬化表现，颈部MRA检查未见明显异常。泌尿系彩超示：双侧输尿管未见扩张。脑多普勒超声（TCD）示：双侧椎动脉血流不对称，左侧高于正常。脑电图诊断：轻度异常。电解质检测示：钾离子3.4 mmol/L（参考范围3.5～5.3 mmol/L），钠离子141.3 mmol/L（参考范围137.0～147.0 mmol/L），氯离子103.4 mmol/L（参考范围99.0～110.0 mmol/L），钙离子2.0 mmol/L（参考范围2.0～3.0 mmol/L）；风湿全套：SSA抗体（-），SSB抗体（-），Scl-70抗体（-），抗Jo-1抗体（-），Smith抗体（-），ds-DNA抗体（-），Rip-P抗体（-），U1RNA抗体（-），糖化血红蛋白4.4%（参考范围3.0%～6.0%），肝功能：丙氨酸氨基转移酶19.7 U/L（参考范围9.0～50.0 U/L），天冬氨酸氨基转移酶18.7 U/L（参考范围15.0～40.0 U/L），总蛋白67 g/L（参考范围65～85 g/L）；肾功能检测示：尿素氮4.3 mmol/L（参考范围1.7～7.1 mmol/L），肌酐66.0 μmol/L，尿酸 224.9 μmol/L，血脂无异常，抗链球菌溶血素、类风湿因子正常，C反应蛋白：2.75 mg/L，抗甲状腺球蛋白卡尼67.9 U/ml（参考范围为＜60.0 U/ml），促甲状腺素 5.38 μU/ml（参考范围0.55～4.78 μU/ml），甲状腺素 10.20 μg/dl（参考范围 4.5～10.9 μg/dl），游离甲状腺素14.69 pmol/L（参考范围：11.5～22.7 pmol/L）；凝血常规：PT 11.1 s，APTT 38.8 s，纤维蛋白原（FIB ）1.71 g/L（参考范围2.00～4.00 g/L），红细胞沉降率11 mm/1 h（参考范围0～20 mm/1 h）。予以20%甘露醇脱水、利尿治疗，予以重组人血小板生成素（特比奥）1.5万U皮下注射，隔日1次，连续10 d，泼尼松30 mg口服，1次/d，连续13 d；复查颅脑CT：血肿明显吸收，后病情稳定出院。此次患者于2018-01-01无明显诱因出现上腹部不适，伴深褐色大便，1次/d，无恶心、呕吐，无腹痛、腹胀，未予处理。1周前患者逐渐出现右眼视物模糊，伴头昏不适，无明显眩晕，无恶心、呕吐，无语言障碍，无肢体活动障碍，未行进一步检查及治疗；2 h前患者感视物模糊加重，右眼完全失明，伴眶周淤青，眼角流有少许血液，由家属送至湖北省人民医院，并行眼部超声检查，提示右眼白内障，血常规：PLT 9×109/L，为求进一步治疗家属急送至本院，门诊以“（1）ITP，（2）消化道出血，（3）眼出血原因待查：眼底出血？颅内出血？”送至本院血液科，入院后体格检查：体温36.4 ℃，脉搏72次/min，规则，呼吸20次/min，规则，血压：180/100 mm Hg。意识清楚，查体合作，步入病房，皮肤巩膜无黄染，全身皮肤散在针尖样出血点，以左下肢及腹部多见，颜色多为暗红，浅表淋巴结未及肿大。双侧瞳孔等大等圆，光反射存在，口唇无发绀，牙龈无明显出血、红肿，咽部稍红，扁桃体无肿大，颈软，颈静脉无怒张。双肺呼吸音稍粗，未闻及明显干湿啰音，心率72次/min，律齐，各瓣膜听诊区无杂音，心界无扩大。腹软，无压痛及反跳痛，移动性浊音阴性。双侧上下肢肌力及肌张力正常，左下肢见散在针尖样出血点，色暗红。双下肢无水肿，生理反射存在，病理反射未引出。入院后血常规：WBC 6.1×109/L，嗜酸粒细胞百分数0，Hb 115 g/L ↓，PLT 14×109/L，13C呼气试验为阴性。颅脑CT平扫示：（1）右侧丘脑、基底核区、外侧裂及左侧大脑脚见小斑片状、条状稍高密度影，诊断为丘脑出血。（2）右眼睑及球结膜增厚肿胀。外周血细胞形态示：（1）白细胞：见0.07的异型淋巴细胞，（2）红细胞：轻度大小不等，（3）血小板：罕见。心电图示：窦性心律，异常Q波；乙肝五项正常；癌胚抗原（CEA）、CA199正常；血型：A型，Rh阳性。电解质检测示：钾离子3.8 mmol/L，钠离子147.3 mmol/L，氯离子111.2 mmol/L，钙离子2.29 mol/L，三酰甘油：2.77 mmol/L，总胆固醇6.25 mmol/L，肝肾功能正常，凝血功能正常。予止血、护肝、抑酸、升血小板等对症治疗，后病情稳定出院。

2 讨论

ITP是一种因免疫介导的血小板破坏增多、生成减少而出现皮肤黏膜、内脏出血为特征的自身免疫性疾病［1］。有关ITP的研究中，出血是临床中最严重的后果，近年来，临床对ITP治疗的观点发生了很大的变化：ITP治疗的主要目的是改善出血症状，而不是将PLT提高到参考范围，可以采取“等待、观察”的策略［2］。在这种背景下，颅内出血的预测及早期发现尤为重要。欧洲一项临床研究表明，在ITP患者中，成年人发生颅内出血的概率在1.4%左右，发生颅内出血的患者大多集中在慢性ITP和成年人中［3］。当ITP患者发生严重出血时，其病死率高于未出血患者的4倍［4］。一般认为，ITP患者颅内出血后，由于血小板减少，止血功能受限，出血量大，患者死亡风险较大，但本例患者经历3次颅内出血，且是颅内多部位出血，一次消化道出血，均出血量不大，未引起不良后果，临床极其罕见，分析原因可能是其他止血机制发挥作用，有待进一步研究。

2.1 ITP发病机制 血小板减少的ITP患者体内产生的抗血小板抗体以IgG为主，少量IgM和IgA［5］。ITP大多数抗血小板抗体锚定于血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）表位和血小板膜糖蛋白Ⅰb-Ⅸ-Ⅴ（GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ）表位，被抗体标记的血小板主要在脾脏中与巨噬细胞Fc受体结合，与Fc受体结合后的血小板激活巨噬细胞酪氨酸激酶，导致巨噬细胞吞噬破坏血小板，此为自身抗体介导的血小板破坏的经典发病机制。但是确诊的ITP患者中有30%～40%体内并不能检测到抗血小板抗体的存在，可能与细胞免毒T淋巴细胞直接溶解血小板的新理论有关［6］。新的研究表明，抗GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ抗体表面存在血小板脱唾液酸化的膜糖蛋白可使血小板去唾液酸化，肝细胞的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）即Ashwell-Morell受体，主要表达于肝窦状间隙的肝实质细胞表面，可介导去唾液酸化的血小板被肝细胞及肝脏巨噬细胞清除，推测此为免疫性血小板减少新的发病机制之一［7］。2007年EMMERICH等［8］发现ITP患者B淋巴细胞刺激因子（BAFF）水平高于正常对照组，提出BAFF可能是导致ITP的重要原因之一。B淋巴细胞激活因子在自身免疫性疾病中具有重要的作用，有研究再次证实ITP患者外周血中BAFF和CD4+T淋巴细胞表达较普通人群明显升高［9］。浆细胞主要存活于脾脏中，是抗血小板抗体产生的主要场所，使用利妥昔单抗诱导B淋巴细胞衰竭从而减少抗血小板抗体的产生已用于治疗ITP多年，THAI等［10］发现BAFF可以增强脾脏内浆细胞的存活，并可以在诱导B淋巴细胞衰竭治疗ITP的过程中产生抵抗作用，证明了BAFF和CD4+T淋巴细胞是在诱导B淋巴细胞衰竭的环境中能使脾脏浆细胞长期存活的主要因素。另外RUSSO等［11］对意大利16个中心的ITP患者进行大样本研究，发现大多数ITP患者成功根治幽门螺杆菌感染后PLT升高，考虑ITP的发病与幽门螺杆菌感染有关。此外，成年人ITP还与丙型肝炎病毒（HCV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）及其他病毒感染相关，但其发病机制尚不明确。本例患者行幽门螺杆菌检查阴性，故其ITP的发生与HP感染没有明显关系。2.2 ITP的诊断标准 ITP目前还没有临床和实验室诊断的金标准，只能进行排除性诊断。除PLT减少所致的出血症状外无其他症状。ITP患者的血常规检查中，除PLT＜100×109/L外，红细胞、WBC均在参考范围内；外周血涂片中血小板、红细胞及白细胞形态正常。2011年美国血液学会（ASH）有了新的规定，建议凡具有ITP典型症状的患者不论其年龄大小和是否已经使用过静脉注射免疫球蛋白、皮质类固醇激素或脾切除术治疗，均无必要进行骨髓细胞学检查［2］。对于临床表现不典型及不能解释的血小板减少症患者则必须行骨髓检查。2.3 难治性ITP的治疗 2009年国际ITP工作组关于难治性ITP的定义为［12］：（1）脾切除无效或术后复发；（2）需要治疗以降低临床严重出血的风险；（3）确诊为ITP。2016年中国专家共识再次强调必须是脾切除无效或术后复发的ITP患者才能定义为难治性ITP，其治疗原则为：（1）PLT≥30×109/L、无出血表现且从事的工作（或活动）不增加出血风险的成年ITP患者发生出血的概率较小，可予以观察；（2）患者年龄增长和患病时间延长可增加出血风险，血小板功能缺陷、凝血因子缺陷、未被控制的高血压、外科手术或创伤、感染、服用抗凝药（阿司匹林、非甾体抗炎药、华法林等）的患者需将PLT升至（40～50）×109/L；（3）若患者存在出血症状，无论PLT如何，均应积极治疗［1］。PLT对难治性ITP治疗有指导作用，难治性ITP患者需严密随访PLT。

2.3.1 肾上腺皮质激素 目前肾上腺糖皮质激素作为治疗成年人ITP的首选药物，治疗有效率为70%～80%［13］；当泼尼松剂量为1 mg·kg-1·d-1时，2/3的患者在治疗后2～4周病情缓解，而后每周减5 mg，最后以5 mg维持治疗6个月；在泼尼松减量的过程中，仅约1/3的患者可获长期缓解；如果泼尼松治疗4周后患者仍无反应，应快速减量至停用泼尼松［14］。而对于难治性ITP的治疗，国内学者推荐：（1）地塞米松40 mg·kg-1·d-1，连用4 d，每28 d后重复1次，连续6个疗程；（2）甲泼尼龙 30 mg·kg-1·d-1连用 3 d，20 mg·kg-1·d-1连用 4 d，5 mg·kg-1·d-1、2 mg·kg-1·d-1和 1 mg·kg-1·d-1各用 7 d［15］。不过此两种方案的治疗和相关不良反应均应引起足够的重视。

2.3.2 静脉注射免疫球蛋白 静脉注射免疫球蛋白可迅速升高急重症ITP患者的PLT，但效应短暂。2011年ASH在以证据为基础的ITP实践指南中建议Rh阳性、脾未切除患者使用抗D免疫球蛋白作为一线治疗［2］。美国食品药品管理局（FDA）批准抗D免疫球蛋白50 g/kg为治疗剂量，但75g/kg的剂量可以使PLT快速增加，疗效与静脉注射免疫球蛋白相同。对于难治性ITP患者常给予静脉注射免疫球蛋白1 g·kg-1·d-1连用2 d，与肾上腺皮质激素合用，可快速升高PLT。

2.3.3 脾切除 脾切除的主要优点是术后不需要频繁监测，一般不需要后续治疗。脾切除术对80%的ITP患者有效，其中66%的患者可获得5年以上的持久应答而无需其他治疗，但仍有10%～15%的患者无反应，且30%～50%的患者会复发，成为难治性ITP。难治性ITP患者体内可能残留功能性脾组织，原因可能为副脾或脾切除中遗留的脾组织。因此在治疗难治性ITP时，一定要进行影像学检查及复查排除遗留脾组织。

2.3.4 促血小板生成素受体激动剂 促血小板生成素受体激动剂已经从第一代的促血小板生成素发展到第二代药物依曲波哌和罗米司亭。依曲波哌2008年在美国上市，适宜对常规治疗无效或脾切除术后ITP患者，国内一项针对依曲波哌的多中心、双盲Ⅲ期临床试验显示，此试验包括了63例脾切除后以及62例未接受脾切除的患者，这些患者初始治疗剂量为25 mg/d，若2周后PLT＜50×109/L则剂量增加25 mg/d，最多可增加至75 mg/d，治疗6周后57.7%的患者PLT≥50×109/L［16］。最近KHELIF等［17］研究也证实，依曲波哌除了能升高PLT、减少出血和瘀伤外，还能缓解疲劳，改善大部分患者的免疫应答功能，提高患者的生活质量。

罗米司亭2008年由FDA批准在美国上市，可降低慢性ITP患者的出血发生率，减少输血次数，同时减少糖皮质激素、免疫球蛋白等额外的治疗。目前在研的促血小板生成的新药中，E5501（Avatrombopag）是最有可能取代罗米司亭和依曲波哌的药物，BUSSEL等［18］研究发现，给予慢性ITP患者不同剂量的E5501口服治疗，以PLT≥50×109/L或PLT升高≥20×109/L为缓解标准，28 d后共有53 例（83%）患者得到缓解；随访6个月，发现34 例（53%）患者获得持续缓解，20 mg组治疗效果最佳。由于本类药物作用机制特点，TPO 受体激动剂需要给予长期维持治疗，停药后大多数患者将回到低血小板水平。而目前根据国内专家共识［1］及国外对于促血小板生成素受体激动剂的使用推荐［19］，建议患者在使用糖皮质激素及利妥昔单抗无效或复发时，再行脾切除仍无效或复发才推荐使用。对于反复长期使用促血小板生成素受体激动剂后出现效果明显减弱的情况，则可能与部分患者产生了相应抗体有关；对此，目前也有学者提出联合免疫抑制药物（糖皮质激素、免疫抑制剂）的方式，但有待更多试验进行证实［20］。本例患者采用促血小板生成素特比奥治疗，但效果不理想，可考虑改换依曲波哌治疗，或者加用免疫抑制剂，检测血小板变化及出血风险，或可改善患者健康相关的生活质量。

综上所述，本例患者在进行规范的一线治疗后病情控制不佳，行脾栓塞切除后无效，可确诊为难治性血小板减少症，同时也属于成年及慢性ITP，且为颅内出血高发人群。关于此类型的患者，临床工作中建议采取“等待、观察”的策略，不要求患者PLT必须在参考范围内，在其发生出血后积极予以静脉注射免疫球蛋白、静脉滴注血小板、激素冲击等治疗快速升高患者PLT，根据患者临床表现进行下一步治疗及评估。除此之外，严格控制病毒感染在ITP患者每一阶段的治疗均十分重要，本例患者多次并发颅内出血后均恢复尚可或得益于此。若患者再次并发出血，在治疗中或可建议使用依曲波哌，或者联合免疫抑制剂治疗，提高患者生存率，改善预后，但更多确切的疗效还需更多的临床试验数据进行佐证。