老年晚期胃癌的靶向治疗新进展

刘心意 孔桂美

(扬州大学医学院，江苏 扬州 225001)

胃癌是全世界第五大常见的恶性肿瘤，尤其是在亚洲发病率更高，据报道，死于胃癌的患者居2012年癌致死亡原因的第3位〔1〕。虽然当前胃癌的治疗方法很多，但是由于胃癌发现较晚，错过了最佳的手术时间，且诸多患者对放化疗极易产生耐药性。因此靶向治疗成为临床治疗胃癌尤其是晚期胃癌的最主要二线药物〔2〕。研究表明，血管内皮生长因子(VEGF)和VEGF受体(VEGFR)-2介导的血管生成信号传导通路有助于胃癌的发生发展〔3〕。目前，靶向药物主要针对抑制VEGF及VEGFR-2或其下游信号传导途径，抗血管生成药物已被证明在胃癌晚期具有很好的疗效，成为靶向治疗胃癌的研究热点。

1 靶向人表皮生长因子受体(HER)2的药物

研究表明，HER2与许多肿瘤的发生发展相关，HER2阳性的胃癌患者化疗等治疗效果较差，而人源化单克隆抗体曲妥珠单抗被证明可以显著改善这类患者的治疗效果，显著提高HER2过表达的晚期胃癌患者的存活率〔4,5〕。

曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性晚期胃癌的有效治疗方法。然而，预测常规曲妥珠单抗治疗结果的临床病理因素仍不清楚。Li等〔6〕通过前瞻性研究(NCT03024450)评估了曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期胃癌患者的结果和安全性，结果显示，中位无进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)分别为7.7个月和16.0个月，治疗有效率为58.9%，疾病控制率为82.2%；肝转移和不良表现状态与PFS恶化相关，而其他临床病理因素包括人口统计学、治疗特征和一些其他临床特征并不能预测存活率。表明在中国HER2阳性晚期胃癌患者中，曲妥珠单抗用于化疗是安全有效的，但需要进一步的研究来改善HER2阳性肝转移患者的预后。爱斯万(S)-1加顺铂是亚洲晚期胃癌的标准治疗方案，但是其治疗HER2阳性胃癌效果欠佳。Kimura等〔7〕通过前瞻性临床Ⅱ期实验研究，探讨了曲妥珠单抗联合S-1对老年HER2阳性晚期胃癌患者的治疗效果，研究纳入65岁及以上(范围65～85岁)患有HER2阳性晚期胃癌的患者，治疗周期为42 d，1～28 d口服S-1，并在第21天开始静脉注射曲妥珠单抗。结果显示，治疗的有效率为40.8%，中位OS为15.8个月，中位PFS为5.1个月；主要3～4级不良事件包括中性粒细胞减少、贫血、腹泻和厌食。证明曲妥珠单抗联合S-1单独使用，在老年HER2阳性的晚期胃癌患者中表现出有希望的抗肿瘤活性和可控的毒性效应及良好的生存结果。Kagawa等〔8〕研究了曲妥珠单抗联合S-1加多西他赛(紫杉醇)治疗晚期胃癌的效果，该研究同样为临床Ⅱ期实验，纳入进行初始化疗的HER2阳性晚期或转移性胃癌患者，曲妥珠单抗在第1阶段每天以8和6 mg/kg静脉注射，多西他赛在第2阶段内每天以40 mg/m2静脉注射，S-1在第3阶段内以基于体表面积的剂量施用14 d，结果显示，中位PFS为6.7个月，中位OS和治疗失败时间(TTF)分别为17.5、4.4个月。主要3～4级不良事件为中性粒细胞减少、白细胞减少和发热性中性粒细胞减少。该研究也证实曲妥珠单抗联合多西他赛和S-1显示出对HER2阳性晚期胃癌患者具有有效的抗肿瘤活性和可控性毒性。Kagawa等〔8〕的研究相对于Kimura等〔7〕的研究，OS延长，且不良反应事件减少。

异质性是HER2阳性胃癌的一个显著特征，而异质性是否影响曲妥珠单抗疗效尚不清楚。Xu等〔9〕通过回顾性分析探讨了HER2异质性和Lauren分级是否影响曲妥珠单抗疗效，纳入48例接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性晚期胃癌患者，基于HER2异质性，将患者分为HER2同质组和HER2异质组，比较PFS和OS。结果显示，HER2同质组和HER2异质组的PFS分别为5.80、6.30个月，OS均为16.00个月，差异均无统计学意义。单因素和多因素分析显示，通过将HER2异质性与Lauren分级相结合是PFS和OS的独立预后因素。证实单独分析HER2异质性可能与HER2阳性晚期胃癌患者中曲妥珠单抗的疗效无关，而HER2异质性与Lauren分级结合可能有助于确定同质HER2阳性对曲妥珠单抗的治疗效果。

2酪氨酸激酶抑制剂(TKIS)

TKIs能够进入细胞并与受体和细胞内信号分子的细胞内结构域相互作用，从而抑制下游信号传导途径的激活。目前，阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼等TKIs 已经进入临床Ⅱ期和Ⅲ期研究，证明TKIs在治疗晚期胃癌方面具有一定的效果〔3〕。

2.1阿帕替尼 阿帕替尼是一种选择性靶向VEGFR-2的新型受体小分子TKIs，与VEGFR-2结合的亲和力高于其他TKIs，是第2个在中国批准用于治疗晚期的靶向药物。作为三线治疗药物或后续治疗方案，与安慰剂相比，口服阿帕替尼可显著延长PFS和OS，并且双盲、多中心的临床Ⅱ期和Ⅲ期试验证明其在中国晚期或转移性胃癌患者参与随机化治疗中具有可控的安全性，对于晚期胃癌或化疗后进展或复发的成人患者，阿帕替尼是一种重要的新兴治疗选择〔10〕。

临床Ⅲ期试验表明，与安慰剂相比，阿帕替尼治疗晚期胃癌可改善OS和PFS。Chen等〔11〕评估了阿帕替尼对化疗难治性晚期胃癌患者的成本效益。研究开发马尔科夫模型来模拟晚期胃癌(PFS、疾病进展和死亡)的疾病过程，并估计阿帕替尼与安慰剂的成本效益比，结果显示，与安慰剂相比，阿帕替尼治疗估计可以增加0.09质量调整生命年(QALYs)，增量成本为54 848元人民币，导致每QALY的成本效益比为610 928元人民币。敏感性分析显示，在参数变化范围广泛的情况下，每QALY的成本效益比超过了228 368元人民币，这是中国人均国内生产总值的3倍。因此，对于在中国化疗失败的晚期胃癌患者，阿帕替尼并不具有成本效益。然而，由于其积极的临床价值和潜意识需求，阿帕替尼可以提供新的治疗选择。Zhang等〔12〕评估了阿帕替尼在临床中治疗老年晚期胃癌实践中的功效和安全性，并探索与功效相关的因素，结果显示，PFS为2.65个月，OS为5.8个月；疾病控制率(DCR)为58.3%；常见不良事件为高血压、蛋白尿和中性粒细胞减少。在给药期间没有出现死亡。该探索性分析表明，使用阿帕替尼抗血管生成疗法治疗晚期胃癌患者具有很好的效果。

目前还没有关于阿帕替尼联合局部放疗治疗老年晚期胃癌的报道。Zhang等〔13〕发表了一篇奥沙利铂和S-1化疗失败后同时接受了阿帕替尼和局部放疗治疗的70岁男性晚期胃癌患者的报告。该患者同时接受阿帕替尼和局部放射治疗，治疗后7个月随访无疾病进展，14个月后有广泛转移，此患者死于肺部感染。当化疗无法耐受或失败时，老年晚期胃癌患者可以同时使用阿帕替尼和局部放疗，但需要进一步的研究来调查与同时使用阿帕替尼和放疗的晚期胃癌相关的临床结果和毒性。

2.2其他TKIs Cheng等〔14〕调查了索拉非尼联合化疗对晚期胃癌患者缺氧诱导因子(HIF)-1α和VEGF表达及生存时间的影响。治疗组晚期胃癌患者给予索拉非尼联合5-氟尿嘧啶(FU)治疗，对照组仅给予5-FU化疗。治疗过程为3～4个周期，治疗前后收集每例患者3～4 ml外周血，酶联免疫吸附实验(ELISA)检测外周血HIF-1α和VEGF的表达水平，随访并分析晚期胃癌患者的生存时间。与健康志愿者相比，晚期胃癌患者血清HIF-1α和VEGF水平显著升高，治疗组治疗后外周血HIF-1α和VEGF的浓度明显下降。与对照组相比，治疗组1年生存率显著增高。综上，化疗联合索拉非尼可有效降低晚期胃癌患者血清HIF-1α和VEGF水平，提高其1年生存率和预后，因此具有重要的临床应用价值。Chi等〔15〕探讨了索拉非尼联合奥沙利铂/亚叶酸钙/5-FU(FOLFOX4)作为一线方案治疗晚期胃癌的最大耐受剂量(MTD)、剂量限制性毒性(DLT)和疗效，结果显示，索拉非尼200 mg，2次/d，6例患者中有1例出现DLT；400 mg，2次/d，3例患者中有2例出现DLT；中位OS为11.8个月，常见的不良反应包括手足综合征、白细胞减少症、嗜中性白血球减少、厌食和恶心。索拉非尼200 mg联合FOLFOX4，2次/d，用于治疗晚期胃癌被证明是有效和安全的，并且可能是后续Ⅱ期临床研究的适宜剂量。

舒尼替尼作为一种多靶向的抗血管生成受体TKI，已经用于治疗肾癌和胃肠道间质瘤。在晚期难治性胃癌患者中，舒尼替尼单药治疗具有良好的耐受性，但肿瘤反应有限。舒尼替尼联合5-氟尿嘧啶/左亚叶酸盐/伊立替康(FOLFIRI)治疗并不能改善化疗耐受的晚期胃癌患者的PFS和不良反应，但观察到OS有改善的趋势〔16〕。王清华等〔17〕探讨了舒尼替尼和依维莫司在体内、体外试验中对胃癌的增殖抑制及调控机制，体外实验结果表明，依维莫司抑制了体外胃癌细胞增殖，减少了磷酸化(p)-S6核糖体蛋白和VEGF的表达水平，舒尼替尼的加入并没有产生有意义的变化。在体内试验中,两药联用显著地抑制了肿瘤的生长，依维莫司阻止了p-S6 的表达，引起p-蛋白激酶B(AKT)反馈性增加，与舒尼替尼联用部分抑制了AKT 的超磷酸化，舒尼替尼诱导血清VEGF含量增加,两者共同作用时,血清VEGF 水平则降至空白对照组之下，两种药物联合可以显著抑制肿瘤的生长。

Pavlakis等〔18〕评估了瑞格非尼在治疗晚期胃癌的活性。该研究是一项国际(澳大利亚、新西兰、韩国和加拿大)随机Ⅱ期临床试验。符合条件的患者在第1～21天口服支持治疗加瑞格非尼 160 mg或匹配安慰剂，直至发生疾病进展或禁止性不良事件。中位PFS在各组之间有显著差异(瑞格非尼2.6个月、安慰剂0.9个月)。韩国这一效应大于澳大利亚、新西兰和加拿大。在这项Ⅱ期临床试验中，瑞格菲尼有效延长难治性晚期胃腺癌的PFS，虽然发现存在地区差异，但瑞格菲尼是有效的。

3 靶向VEGF的单克隆抗体

在随机临床试验中，抗VEGF已被报道为靶向治疗晚期胃癌的必需药物，而靶向VEGF的单克隆抗体代表药物为贝伐单抗，贝伐单抗与化疗药物联合治疗晚期胃癌取得了显著效果〔19〕。

Kim等〔20〕评估了多西他赛、卡培他滨和顺铂联合贝伐单抗治疗局部晚期胃癌的疗效和安全性。结果显示，治疗6个周期后，最常见的≥3级不良反应为嗜中性白血球减少症、伴有发热/感染的中性粒细胞减少症和口腔炎；临床反应和R0切除率分别为64.3%和64.5%，病理完全消退率为12.9%，中位PFS和OS分别为13.1个月和38.6个月。贝伐单抗联合化疗对晚期胃癌患者具有显著的抗肿瘤活性。Woll等〔21〕研究了顺序化疗(奥沙利铂和伊立替康，然后多西他赛)联合贝伐单抗治疗晚期胃癌的效果。结果显示，33例患者可获得客观缓解率：完全缓解12.1%，部分缓解39.4%，疾病稳定27.3%；PFS的中位时间为7.0个月，中位OS为11个月。值得注意的是，2例患者继续接受贝伐珠单抗维持治疗超过5年，持续完全缓解。因此，奥沙利铂/伊立替康+多西他赛联合贝伐单抗治疗对晚期胃癌是有显著效果的。

但是也有研究显示，贝伐单抗加入化疗可改善进展期胃癌患者的PFS，但不能改善OS〔22〕，而有的研究结果甚至证明贝伐单抗治疗效果不如单纯化疗。Cunningham等〔23〕评估了贝伐单抗在晚期胃癌患者围术期化疗的安全性和有效性(NCT00450203)。患者随机接受围术期单纯多柔比星、顺铂和卡培他滨化疗或化疗联合贝伐单抗。研究结果显示，1 063例患者入选并随机分配接受单独化疗(n=533)或化疗加贝伐单抗(n=530)。单纯化疗组3年总生存率为50.3%，化疗加贝伐单抗组为48.1%，贝伐单抗组的伤口愈合并发症更为普遍，发生在该组53例患者中，而单独化疗组为33例。药物治疗结束后，患者接受手术切除治疗，在接受食管胃切除术的患者中，化疗联合贝伐单抗组的术后吻合口瘘发生率更高(单用化疗组10% vs 化疗加贝伐单抗组24%)。因此，该试验的结果没有提供任何证据表明贝伐单抗联合围术期应用顺铂和卡培他滨治疗可手术切除的胃癌患者，贝伐单抗也可能与伤口愈合受损有关。

4 靶向VEGFR的单克隆抗体

靶向VEGFR的单克隆抗体药物主要为雷莫芦单抗。紫杉醇+雷莫芦单抗联合治疗是晚期胃癌患者的标准二线治疗方案，可以取得较好的成本效益〔24〕。与单独使用紫杉醇的患者相比，这种联合治疗可以提高患者的中位OS和PFS〔25〕。Muro等〔26〕研究证明，晚期胃癌患者接受紫杉醇+雷莫芦单抗联合治疗可以显著改善患者的中位PFS和OS，紫杉醇+雷莫芦单抗的客观有效率为34%，安慰剂加紫杉醇的客观有效率为20%，与安慰剂对照组比较，雷米卢单抗加紫杉醇发生≥3级中性粒细胞减少症和白细胞减少症较高，发热性中性粒细胞减少率很低。雷莫芦单抗加紫杉醇可显著提高晚期胃癌患者的PFS和缓解率，延长中位OS。Muro等〔27〕评估了雷莫芦单抗在不同年龄晚期胃癌患者中的治疗有效性和安全性。患者随机接受雷莫卢单抗加紫杉醇或安慰剂加紫杉醇治疗。结果显示，在65～69岁、70～74岁和75岁及以上患者中，PFS结果相似，而且不良事件(包括等级≥3)与年龄无关。与安慰剂相比雷莫芦单抗可提高不同年龄组晚期胃癌患者的疗效并具有可耐受的安全性，且治疗效果不受晚期胃癌患者的年龄限制。

5 展 望

目前，晚期胃癌患者多数为老年患者，老年胃癌患者基本错过了手术治疗的机会，因为癌症在确定时已经发展为晚期。与最佳支持治疗相比，化疗可改善生活质量并延长生存时间，但OS通常较短。由于对胃癌的分子研究，靶向药物已进入临床应用。靶向药物联合现有的化疗治疗方案用于改善晚期胃癌患者的中位OS和PFS。曲妥珠单抗联合化疗目前被认为是HER2过度表达的晚期胃癌患者的标准一线治疗方案，雷米卢单抗可被视为标准的二线治疗方案。根据临床试验数据，阿帕替尼可能被认为是治疗至少两种化疗方案失败的晚期胃癌患者的优选治疗方案。

在过去的几年中，尽管靶向治疗提高晚期胃癌患者的生存率已经取得进展，但是现有的研究仍然存在很多问题。如晚期胃癌患者受益于TKIs药物仍然缺乏Ⅲ期临床试验数据，而针对人类VEGFR的药物在胃癌治疗中仍然存在争议，关键的原因是新靶向药物临床试验的参与者不是通过检测靶向分子来选择的，病例的选择缺乏针对性。总之，鉴于胃癌患者存在明显的异质性，靶向治疗必须个体化，因此迫切需要更深入地了解胃癌尤其是晚期胃癌的分子特征，以提高靶向治疗的有效性。