老年肝衰竭的研究进展

童曼曼 姜灵霄 乔天一 秦俊杰

(吉林大学第一医院消化内科，吉林 长春 130021)

肝衰竭可出现多种并发症，其发病机制复杂，病情进展快，预后不佳，有较高的死亡率〔1〕。随着我国老年人口的数量增多，老年人脏器功能低下，肝功能差，免疫功能下降等原因，使肝脏的合成、解毒等多种功能下降，且老年人患肝炎、肝硬化的比例较前有所增加，因此老年人肝衰竭的比例也逐渐增加。 有研究显示〔2〕，老年肝衰竭的数量随年度变迁略有提高。但随着近年来临床监测手段不断完善、治疗水平的提升和人工肝辅助治疗系统及肝移植的发展，患者生存率有所提高，预后有所改善。本文就老年肝衰竭的研究进展进行综述。

1 老年肝衰竭的诊断

虽然目前对肝衰竭进行了大量研究，但对老年肝衰竭我国现诊断标准仍未明确，2012年我国结合多项研究结果更新了我国肝衰竭的诊治指南，并制订了《肝衰竭诊治指南》〔3〕。至2017年欧洲公布了《急性(暴发性)肝衰竭的管理》〔4〕。由于老年人肝脏合成和排泄功能不良，免疫功能下降，故肝衰竭的发病原因、发病机制、治疗方法及预后与中青年人有显著差异〔5,6〕，故对老年肝衰竭的诊断是否有别于上述指南仍需深入研究。

2 老年肝衰竭的病因

我国老年肝衰竭的主要原因为病毒感染。乙型肝炎病毒(HBV)再激活所致的肝衰竭也占重要地位，其是由放化疗或应用免疫抑制后致机体的免疫低下及隐匿性HBV感染再激活等引起。有研究显示〔7〕，老年肝衰竭的主要病因分布为：HBV相关性肝衰竭(68.06%)、原因不明肝衰竭(7.22%)和丙型肝炎病毒(HCV)相关性肝衰竭(5.30%)。随着人们健康意识的提升及抗病毒药物的普及，病毒性肝衰竭有下降趋势，但是由于各类新药的不断问世及老年人常患有多种需要长期药物治疗的基础疾病，故药物性肝损伤引起的肝脏疾病数量逐年增加，因此，老年人非病毒性肝衰竭所占的比例正在逐渐增加，故当存在老年肝衰竭时应注意排查是否存在非病毒性肝病。

3 老年肝衰竭发病机制

3.1病毒因素 引起肝衰竭的主要病因为病毒感染，病毒可对肝细胞造成直接损伤，特别是各型肝炎病毒重叠、合并感染，我国主要以乙型肝炎病毒感染引起的肝衰竭最为常见，乙型肝炎病毒活动和变异为最主要病因〔8,9〕，在老年患者中，免疫功能低下，可能发生HBV再激活，引起肝内细胞功能的损伤，且老年患者HBV感染后可隐匿起病，无明显临床症状，加上老年患者免疫功能低下及异常且肝功能远远低于青年人，导致老年人肝炎易发展至肝衰竭。大多数HBV基因变异发生在前C区及C基因的启动子区，突变株可增强病毒复制和降低e抗原的表达，进而引起肝细胞坏死和肝功能受损。老年人的肝细胞再生能力弱于青中年人，故发生肝损害后预后较青年人差，更易致肝衰竭发生。

3.2非病毒因素

3.2.1药物性因素 由于老年人自身生理特点，药物引起的肝脏损害更易发生，原因如下：①肝内因素：老年人循环血量及血流速度低于青中年人，故肝脏的血流量也降低，肝细胞内多种酶活性降低，这些多种因素均影响了肝脏中药物的代谢，致使药物在肝脏中积聚；②肝外因素：老年人常伴有心脏和肾功能障碍及微循环障碍，药物蛋白结合减少和老年人体内水分减少而脂肪相对增加等都影响着药物的作用和不良反应的发生；③老年患者常合并多种基础疾病，需多种药物长期治疗，且老年人依从性差，易出现药物滥用，故老年人更易发生药物性肝衰竭。

3.2.2酒精性因素 长期大量饮酒可导致酒精性肝病，而酒精性肝病通常是肝脏细胞的脂肪变性。老年人常出现饮酒情况，年龄越大，机体的代谢功能越差且肝内血流量减少，故乙醇在体内的代谢慢。酒精在体内的代谢主要取决于两种酶：乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶，随着年龄的增长，机体各种生物酶活性均减弱，使酶促反应减弱。综上致使脂肪在肝内积累而发生脂肪肝及肝脏乙醛水平的增加〔10〕，对肝细胞造成损害。

3.3宿主因素 现在明确与肝衰竭的产生相关的细胞因子包括肿瘤坏死因子(TNF)-α、干扰素(IFN)-γ、 白细胞介素(IL)-6等。大量的TNF-α可以促进肝细胞坏死和凋亡，这是引起肝损伤的最主要因素。IFN-γ具有诱导主要组织相容性复合体(MHC)I类和MHCⅡ类抗原的表达，进一步导致TNF-α的产生。许多实验论证了血清IL-6水平与肝细胞坏死有关〔11〕。在细胞免疫中以细胞毒性T淋巴细胞(CTL)为核心免疫在清除病毒方面起重要作用，但其同时也可造成细胞的凋亡或坏死。

4 老年肝衰竭治疗

4.1病因治疗 临床上诊断为肝衰竭的患者首先均应明确病因，并给予病因治疗。在老年肝衰竭患者中，其首要病因是HBV感染引起的肝衰竭。早期抗病毒和快速减少HBV DNA是治疗肝衰竭的基础。常用的药物有恩替卡韦、替诺福韦等〔12〕。由于HBV相关肝衰竭常需长期用药，但由于老年人依从性差，应反复嘱其按医嘱用药，以免出现病情好转后由于过早停药而导致的病情反复。治疗中应警惕病毒出现耐药及变异，随时做出相应处理。对于接受放化疗的老年患者还应考虑预防性应用抗病毒治疗。

4.2营养支持治疗 老年患者，尤其是合并肝衰竭的患者易出现营养不良，对患者的预后有一定影响。肝衰竭患者蛋白利用率低、肝脏储备功能减弱、胰岛素灭活减少等均是常见的情况，且老年人本身易存在营养不良、消化吸收不良等原因。老年肝衰竭患者的饮食应主要为清淡饮食、优质蛋白、易消化的饮食，有时需肠内营养结合静脉营养以提供机体所需及纠正酸碱平衡紊乱〔3〕。由于老年人心脏功能差，应注意补液的量及速度，注意生命体征及相应生化指标的监测。

4.3免疫治疗 细胞免疫为肝细胞损伤的主要免疫机制，主要为细胞因子的刺激引起，导致肝细胞的损伤，并且肝衰竭是机体可出现免疫障碍〔13〕，故免疫调节可延缓病情发展。糖皮质激素是使用最为广泛且有确切疗效的抗炎和免疫抑制剂，在对肝衰竭治疗中提供重要帮助，有研究提示〔14,15〕，糖皮质激素对HBV引起的肝衰竭的治疗有确切疗效，但由于糖皮质激素长期使用可加重或诱发消化性溃疡、出血、电解质紊乱等并发症，故糖皮质激素在治疗肝衰竭时应慎重，尤其是老年人。

4.4并发症治疗

4.4.1肝性脑病 在肝性脑病的治疗上，首先应积极纠正、去除诱因。减轻肠内毒素和促进氨的代谢是目前肝性脑病的基础治疗方法，包括:①目前临床上应用较多的乳果糖、灌肠酸化肠道，抑制肠道革兰阴性菌繁殖，酸化肠道，减少肠道氨的吸收，从而使血氨下降。 但须注意的是乳果糖无论口服或灌肠，均有可能引起肠胀气、肠梗阻和严重的下消化道出血，老年人应用时需慎重。②口服抗生素控制肠道菌群，减少内毒素血症。③微生态制剂的使用，能起到调节肠道菌群，尤其是减少产氨菌群、促进非产氨菌群的生长。④适当应用精氨酸等，促进氨的代谢转化、降氨。

4.4.2电解质、酸碱平衡紊乱 此并发症老年人更易出现，此平衡紊乱也严重影响患者的预后，肝衰竭患者尤其是老年人更应积极纠正电解质及代谢紊乱。

4.4.3感染 老年人各个器官功能均下降，免疫力抵抗力弱，更易出现感染。感染是肝衰竭的主要死因，感染部位以呼吸道及腹腔内感染为主，严重时可出现全身炎症反应综合征，甚至脓毒症。老年人常隐匿起病，缺乏感染特异性症状，可不出现发热，外周血白细胞数可不增加，应注意观察病情。若出现感染，首先应经验性选择广谱抗生素，老年人对抗生素治疗可能不敏感，需早期行药敏试验，并根据结果调整敏感的抗生素。

4.4.4出血 ①对由于门静脉高压所致出血的患者，可预防性口服质子泵抑制剂(PPI)等药物，降低胃酸的刺激，但治疗时首选血管活性药物如生长抑素、奥曲肽等，其可有效降低门脉压，达到止血效果。②对食管胃底静脉曲张出血患者，可行气囊压迫或内镜下止血等措施。③由于凝血差所致出血时，可根据病情输注血浆等改善凝血，血小板低者也可适当输注血小板。

4.5人工肝治疗 人工肝在临床上常应用于各种原因引起的晚期肝病患者。人工肝是借助体外装置替代肝脏功能，是肝衰竭的一种有效治疗手段。随着人工肝技术不断提升，目前非生物型中的白蛋白透析更多的用于治疗肝衰竭〔16〕，生物型和混合型人工肝为人工肝治疗的发展趋势和方向。

4.6肝移植 肝移植对中晚期肝衰竭患者的临床疗效已获得认可。但由于肝源缺乏、技术要求严格及患者一般身体情况较差，在为肝衰竭患者选择治疗方案时，肝移植并不是首选方案。由于老年人年龄较大，多合并心、脑、肺、肾功能不全，因此老年人肝衰竭肝移植治疗不是其首选。

5 老年肝衰竭的预后

肝衰竭患者的预后与年龄呈负相关〔17〕，且老年人多合并多种并发症导致病情较重且复杂化，因此老年肝衰竭患者死亡率高、预后差。在治疗过程中应根据患者的病情及辅助检查，早期做出临床诊断并制订相应的治疗措施，早期预防各种并发症的出现。老年肝衰竭发病原因多、发病机制复杂，仍需对肝衰竭进行进一步研究，找出更多的治疗方法，提高肝衰竭患者的生存率。