N-甲基-D-天冬氨酸受体：治疗椎管内阿片类药物所致瘙痒的新方向

谭 骁，申 乐，黄宇光

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院麻醉科，北京 100730

瘙痒症是一种主观的不适感，主要表现为皮肤瘙痒，可以引发搔抓意愿及搔抓反射。椎管内阿片类药物所致瘙痒是阿片类药物临床应用中最常见的不良反应之一，目前的治疗药物一方面会减弱阿片类药物的镇痛效果，另一方面对于瘙痒的缓解程度尚不十分确定，并可能会出现其他的不良反应[1]。N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体等谷氨酸受体在痛觉信号传递过程中发挥重要作用。本文主要综述椎管内阿片类药物所致瘙痒的相关机制以及NMDA受体可能发挥的作用。

椎管内阿片类药物镇痛治疗的最大困扰——瘙痒

全球约有2.8亿人患有不同程度的瘙痒症，其病因主要包括：皮肤疾病或过敏反应(疱疹、荨麻疹、瘢痕等)、全身性疾病(黄疸、糖尿病、尿毒症等)、药物因素(阿片类药物、氯喹等)以及妊娠等特殊情况[2]。

椎管内应用阿片类药物是常用的麻醉镇痛方式之一。阿片类药物(吗啡、芬太尼等)进入硬膜外间隙或蛛网膜下腔，可以直接作用于中枢神经系统的阿片受体，发挥镇痛作用。吗啡是经典的阿片类镇痛药物，其长效的作用时间使其成为术后镇痛的常用药物。近期研究指出椎管内吗啡的术后镇痛效果优于椎管内芬太尼[3]。椎管内阿片药物镇痛治疗与全身性应用(口服、肌注、静脉注射等)相比，其最大的优势在于大大降低了药物的用量。以吗啡为例，静脉注射10 mg≈硬膜外间隙1 mg≈蛛网膜下腔0.1 mg。低剂量阿片类药物直接作用于中枢神经系统，也明显减少了恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制等阿片类药物的全身性不良反应。因此，椎管内阿片类药物镇痛目前主要用于手术后急性疼痛治疗、分娩镇痛以及需要全身性应用大剂量阿片类药物治疗的慢性疼痛，尤其是晚期癌痛的治疗。

然而，椎管内阿片类药物镇痛的同时，很多患者会出现头面部、颈胸部的皮肤瘙痒，更有甚者会因为瘙痒而终止镇痛治疗。口服吗啡镇痛治疗所致瘙痒的发生率为2%～10%，而椎管内吗啡镇痛治疗所致瘙痒的发生率则为20%～100%，尤其以剖宫产术后镇痛和分娩镇痛患者为著[4]。产妇发生此类瘙痒反应较多，可能与雌激素和阿片受体相互作用有关[5]。

椎管内阿片类药物导致瘙痒的相关神经通路

瘙痒在外周感觉神经系统层面主要分为组胺型和非组胺型。根据最新研究结果，瘙痒的通路大致为：来自外周的痒觉刺激通过这两种通路传递至脊髓背角，后者再将痒觉信号上行传递给脊髓丘脑束投射神经元[2，6]。因此，脊髓在瘙痒信号通路中发挥着承上启下的作用。Mu阿片受体(Mu opioid receptor，MOR)、Kappa阿片受体(Kappa opioid receptor，KOR)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT3)受体、NMDA受体等大量存在于脊髓背角中，参与痒觉信号的传递。这也恰恰是经椎管内给予阿片类药物后，瘙痒发生率较口服、静脉等其他途径更高的原因：给药后，药物在脑脊液中很快达到较高浓度，而高浓度的药物与上述多种受体产生相互作用，使瘙痒反应更容易发生。组胺型和非组胺型痒觉信号在丘脑经过相应核团，最终投射至大脑皮层的不同部位。痛觉初级传入神经元在脊髓背角可以通过激活抑制型中间神经元，抑制组胺型痒觉初级传入神经元释放神经递质，因此疼痛可以抑制瘙痒的发生[2]。椎管内阿片类药物镇痛治疗一方面由于其抵消了痛觉对痒觉的抑制效应，使得脊髓背角痒觉神经递质释放增加；另一方面，阿片类药物可以通过直接活化中枢神经系统的阿片受体，导致瘙痒。

椎管内阿片类药物所致瘙痒的治疗现状

针对椎管内阿片类药物所致瘙痒，目前主要的全身性药物治疗可分为两大类：阿片相关配体和非阿片配体药物。其中又可细分为MOR拮抗剂、阿片受体部分激动剂、KOR激动剂、5-HT3受体拮抗剂、丙泊酚、非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)等[4]。但这些治疗药物一方面会减弱阿片类药物的镇痛效果，另一方面对于瘙痒的缓解程度尚不十分确定，并可能出现其他的不良反应[1]。

MOR拮抗剂长久以来，已知椎管内阿片类药物所致瘙痒需要MOR的参与[4]。在MOR拮抗剂中，纳洛酮、纳曲酮是具有代表性的药物。有研究显示，纳洛酮对阿片类药物引发的瘙痒具有治疗作用；另一方面，该种药物削弱镇痛效果的不良反应限制了在临床的推广[1]。但另有研究显示，MOR拮抗剂并不能显著降低吗啡引起瘙痒的发生率，此研究得出MOR拮抗剂外周应用对椎管内吗啡引发的瘙痒无效的结论[7- 8]。

KOR激动剂有研究表明，KOR可能成为潜在的瘙痒治疗靶点[1]。Sakakihara等[9]在小鼠上的动物实验显示，KOR激动剂具有抗瘙痒作用，而且联合椎管内吗啡应用可增强吗啡的镇痛效果。在日本，KOR激动剂纳呋拉啡已被批准应用于治疗尿毒症引起的瘙痒，但由于该药存在过度镇静的不良反应，一定程度上限制了其大规模推广[10]。总之，目前关于KOR激动剂的临床应用数据仍较为缺乏，需要更多高质量的相关研究支持。

阿片受体部分激动剂相较之下，阿片受体部分激动剂可能同时具备MOR拮抗剂和KOR激动剂的优势，在抑制瘙痒的同时并不影响镇痛效果，具有更好的临床应用前景。纳布啡、布托啡诺和喷他佐辛均为阿片受体部分激动剂。诸多动物实验表明，纳布啡对MOR具有更强的选择性；而布托啡诺在KOR和MOR位点均有亲和力[1]。有研究表明，纳布啡具有减轻椎管内阿片类药物引发瘙痒的作用[11]。Du等[12]的系统回顾表明，布托啡诺静脉持续输注和硬膜外应用均可有效预防瘙痒，并且布托啡诺具有减轻术后疼痛、降低手术后恶心呕吐发生率的作用，不引起呼吸抑制、嗜睡等不良反应。Hirabayashi等[13]有关喷他佐辛的随机对照研究显示，该药物可有效降低椎管内阿片类药物引起的瘙痒发生率，并且明显缓解瘙痒程度。然而目前相关研究仍数量有限，更多高质量的研究，尤其是关于药物最佳用法和用量的研究仍十分必要。

5-HT3受体拮抗剂有关5-HT3受体阻滞剂是否具有治疗或缓解瘙痒的效果，目前学界仍存争议。近年多位学者在该领域发表了Meta分析。Prin等[14]的Meta分析指出，预防性使用昂丹司琼对降低瘙痒发生率无效果，但可能有助于缓解瘙痒的严重程度。Wang等[15]的Meta分析提出，预防性使用昂丹司琼可显著降低非产科患者的瘙痒发生率，但不能降低产科患者的发生率。而Rashid等[16]在近期发表的论文中指出，关于5-HT3受体阻滞剂对椎管内阿片类药物所致瘙痒的研究不应仅仅关注瘙痒发生率，还应关注瘙痒的严重程度；选取的患者类型也不应过多关注产科患者，其他患者(如使用椎管内阿片类药物的姑息治疗患者)也应纳入研究范围。因此，这可能是未来进一步评估5-HT3受体阻滞剂用于预防或缓解椎管内阿片类药物所致瘙痒的研究方向。

丙泊酚研究显示，丙泊酚的止痒作用可能与抑制脊髓背角的神经传导有关[5]。有研究表明，亚催眠剂量的丙泊酚具有抑制瘙痒的效果，并具有很好的安全性和临床应用前景[17]。基础研究方面，Liu等[18]发现丙泊酚可有效预防鞘内吗啡引起大鼠的搔抓反应，大脑前扣带回皮质中1型大麻素受体的表达水平上调可能在瘙痒的抑制中发挥作用。Gent等[19]首次报道了低剂量丙泊酚在猫的动物实验中成功治疗吗啡引起的瘙痒症状。

组胺受体拮抗剂组胺是人类最主要的致痒源之一[20]。研究显示，痒觉的信号通路分别通过位于表皮层和真皮层的组胺受体和黧豆受体产生[2]。在过敏反应中，肥大细胞和嗜碱性粒细胞过度激活，导致大量的组胺从细胞颗粒中释放，进而产生瘙痒反应[21]。有研究显示，既往存在任何过敏史的孕妇，接受剖宫产硬膜外吗啡镇痛后，相比无过敏史的孕妇更容易出现瘙痒反应[22]。然而多项研究显示，抗组胺药物并不能有效治疗阿片类药物诱发的瘙痒，可能是快速耐药性的形成导致组胺受体拮抗剂临床效果不佳[4]。

NSAIDsNSAIDs通过抑制环氧合酶、减少前列腺素的水平减轻炎性疼痛。Colbert等[23]报道直肠应用双氯芬酸可减轻椎管内阿片类药物诱导的瘙痒。然而，其他多项研究均未显示NSAIDs具有减弱椎管内阿片类药物所致瘙痒的作用[24- 25]。其中Ko[4]在恒河猴瘙痒模型中的实验显示，鞘内吗啡注射后使用酮咯酸，实验动物的搔抓反应与对照组无差异。近年有关NSAIDs抑制瘙痒的研究数量较少。因此，可能NSAIDs并不是治疗椎管内阿片类药物所致瘙痒的有效药物，前列腺素似乎也并不在该信号通路中发挥重要作用。

NMDA受体及其与椎管内阿片类药物所致瘙痒的相关研究

神经系统谷氨酸受体主要包括离子型谷氨酸受体和促代谢型谷氨酸受体，其中离子型谷氨酸受体又分为3大类：α-氨基- 3-羟基- 5-甲基- 4-异恶唑丙酸受体、NMDA受体和红藻氨酸受体。在慢性疼痛中枢敏化等突触可塑性改变的过程中，突触后膜α-氨基- 3-羟基- 5-甲基- 4-异恶唑丙酸受体活化可以导致阻遏NMDA受体的镁离子释放，进而NMDA受体活化开放并导致大量钙离子内流，继而激活钙离子/钙调蛋白依赖激酶Ⅱ(calcium/calmodulin-dependent kinase Ⅱ，CaMKⅡ)和蛋白激酶A等一系列信号传导通路。目前，与NMDA受体相关的研究进展主要包括以下3个方向。

神经递质学进展：谷氨酸是重要的痒觉神经递质痒觉初级传入神经元在脊髓背角主要释放胃泌素释放肽(gastrin-releasing peptide，GRP)、P物质(substance P，SP)和谷氨酸等神经递质，分别作用于脊髓投射神经元或抑制型中间神经元，直接或间接导致痒觉信号的传递。Akiyama等[26]比较了GRP、SP和谷氨酸3种神经递质在组胺型和非组胺型痒觉信号传递中的作用，发现谷氨酸是组胺型痒觉信号传递中最主要的神经递质。但是，Liu等[27]研究显示，囊泡谷氨酸转运蛋白2(vesicular glutamate transporter type 2，VGLUT2)基因敲除小鼠可以表现出痛觉缺失，同时伴发严重的瘙痒，主要是因为脊髓背角抑制型中间神经元功能缺失，无法实现痛觉对痒觉的抑制效应。Zhang等[28]指出，VGLUT2在疼痛和瘙痒的神经传递中发挥了重要的作用，并展望了未来可能的研究方向。Haddadi等[29]的研究显示NMDA受体拮抗剂可显著降低非组胺型瘙痒，而其激动剂显著增加瘙痒的发生。因此，对于NMDA受体与瘙痒之间的相关性值得进一步深入研究。

阿片受体学进展：组氨酸三聚体核苷结合蛋白1介导的MOR/NMDA受体相互作用椎管内应用阿片类药物直接活化MOR，进而启动下游G蛋白偶联受体信号通路产生镇痛效果，同时导致阿片耐受、躯体依赖和瘙痒的一系列反应。组氨酸三聚体核苷结合蛋白1(histidine triad nucleotide-binding protein 1，HINT1)和蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)共同介导MOR的C末端与NMDA受体的NR1亚基之间产生相互作用[30]。

Garzón等[31]研究显示，NMDA受体神经型一氧化氮合酶(neural nitric oxide synthase，nNOS)以及CaMKⅡ信号通路(NMDA受体/nNOS/CaMKⅡ)与吗啡耐受密切相关；MOR信号通路与NMDA受体/nNOS/CaMKⅡ信号通路之间相互作用，二者可被吗啡同步活化，进而产生吗啡耐受。进一步研究显示，HINT1基因敲除或其酶活性被抑制后，由吗啡引起的NMDA受体(NR1、NR2A、NR2B亚基)磷酸化和CaMKⅡ磷酸化均被显著抑制，HINT1介导的MOR/NMDA受体相互作用与阿片类药物镇痛和阿片耐受直接相关，但与阿片类药物所致瘙痒之间的关系尚不明确[32]。

Liu等[33]在小鼠蛛网膜下腔注射吗啡诱发瘙痒模型中发现脊髓背角MOR异构体1D(Mu opioid receptor 1D isoform，MOR1D)是介导痒觉信号传递的特异阿片受体。MOR1D通过与GRP受体(gastrin-releasing peptide receptor，GRPR)形成异源二聚体，激活GRPR信号通路，产生瘙痒效应。因此，表达MOR1D和GRPR的神经元被认为是脊髓背角痒觉特异神经元，但MOR1D可能也通过HINT1和PKC的共同介导与NMDA受体之间存在相互作用，而且二者的相互作用也可能是椎管内阿片类药物所致瘙痒的重要机制之一。

信号通路学进展：细胞外信号调节激酶与瘙痒密切相关丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)/细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinases，ERK)信号通路参与调节细胞的生长、分化、对环境的应激适应、炎症反应等多种重要的细胞生理/病理过程。MOR活化可以分别通过G蛋白偶联受体激酶和PKC激活MAPK/ERK信号通路[34]。此外，在学习、记忆、疼痛等相关的突触可塑性研究中发现，NMDA受体介导的Ca2+内流可以通过CaMKⅡ激活MAPK/ERK信号通路[35]。

Zhang等[36]利用组胺型瘙痒小鼠模型研究发现，脊髓背角神经元中ERK磷酸化水平升高；鞘内注射U0126(MEK抑制剂)可以抑制ERK磷酸化，并显著缓解小鼠的瘙痒行为学表现。随后，Jiang等[37]通过大量的免疫组织化学实验研究发现，组胺型瘙痒相关的ERK磷酸化主要(58%)分布在脊髓背角的兴奋性神经元中，也有少量分布在脊髓丘脑束投射神经元中。这些结果提示，MAPK/ERK信号通路活化与组胺型瘙痒密切相关，尤其是在脊髓背角神经元之间相互影响和痒觉信号向上传递中发挥着重要的作用。

NMDA受体与瘙痒：可能的分子机制

有研究显示，非选择性NMDA受体拮抗剂(氯胺酮)和选择性NR2B拮抗剂(艾芬地尔)分别与吗啡联合鞘内注射后，小鼠椎管内吗啡瘙痒行为学均可得到显著缓解；选择性NR2B拮抗剂(艾芬地尔)可显著增强椎管内吗啡的镇痛效果，而氯胺酮则对椎管内吗啡的镇痛效果无影响；小鼠鞘内注射吗啡引发瘙痒行为的同时，脊髓背角ERK磷酸化水平显著升高，氯胺酮和艾芬地尔缓解瘙痒行为学的同时，也抑制了ERK的磷酸化[38]。根据以上研究结果，笔者把NMDA受体与椎管内阿片类药物所致瘙痒之间的关系做出总结和假设：(1)椎管内阿片类药物激活脊髓背角MOR1D，MOR1D通过HINT1和PKC的共同介导与NMDA受体相互作用，促进NMDA受体磷酸化，尤其以NR2B亚基磷酸化为著；(2)NMDA受体磷酸化促进MOR1D与GRPR形成异源二聚体，激活GRPR、GRK及下游的MAPK/ERK信号通路；(3)谷氨酸是椎管内阿片类药物所致瘙痒的主要神经递质，谷氨酸激活NMDA受体后，大量Ca2+内流以及CaMKⅡ活化与瘙痒密切相关。验证上述假设，既有助于明确椎管内阿片类药物所致瘙痒的发生机制，也将为NMDA受体治疗椎管内阿片类药物所致瘙痒的相关研究提供方向和依据。

综上，NMDA受体与椎管内阿片类药物所致的瘙痒密切相关，NMDA受体可能会成为治疗这一不良反应的新方向。