1例肥胖患者使用伏立康唑剂量调整的病例分析

张颖娟,赵 艳

(1.山西中医学院附属医院,山西 太原030024；2.开滦总医院,河北 唐山063000)

近年来,随着人们饮食结构的变化,肥胖人数日益增多,该类人群脂肪比例的增加是否会对药物的吸收、分布、代谢等过程产生影响,一直是临床关注的问题。抗菌药物给药剂量大多依据说明书以实际体质量为基准,但是肥胖患者因其特殊的生理结构,常规给药剂量是否能够达到预期的有效性与安全性成为面临的困境之一。本文结合1 例肥胖患者伏立康唑剂量调整的病例,旨在提高医师及临床药师对肥胖患者用药的注意和认识,增加该类人群治疗的有效性及安全性。

1 病例资料

1.1 病史资料 患者,男,40岁,身高168cm,体质量100kg,体质量指数(BMI)为35.43。因“间断发热伴咳嗽、咳痰半个月余”于2017年9月3日入院治疗。患者半个月前自觉发热,未测体温,自服退烧药(对乙酰氨基酚片0.5g口服),自觉体温恢复正常。第3日患者发热高达40 ℃,伴乏力,咳嗽,咳痰。在诊所给予头孢孟多酯钠2g静脉滴注,每8h滴注1次；热毒宁注射液20mL静脉滴注,每日1次。在高热时曾多次使用地塞米松退热,治疗5d症状未见好转。为求进一步诊治,入住呼吸科。患者发热后,精神、食欲、睡眠尚可。既往有血糖升高史(未诊治)。否认食物、药物过敏史。

1.2 治疗过程 入院查体：温度(T)39.3 ℃,呼吸(R)22次/分,脉搏(P)83次/分,血压(BP)130/90mm Hg(1kPa=7.5mm Hg)。听诊：双肺呼吸音粗,可闻及干湿性啰音。血常规：白细胞(WBC)17.3×109/L,中性粒细胞百分比(N%)78%。给予莫西沙星注射液0.4g静脉滴注,每日1次。空腹血糖13mmol/L,考虑有糖尿病。追问该患者病史,曾于半个月前处理潮湿、霉变的动物饲料,急查真菌感染相关检查。治疗3d患者症状无改善,体温最高达40.3 ℃,急查血常规示：WBC 20.1×109/L,N% 88.3%。G 试验：1056 pg/mL。GM 试验(+)。肺部CT 示：肺部散在斑片状浸润及多发结节状影,伴肺纹理增多。临床医师结合患者症状、辅助检查及用药情况,考虑患者为真菌感染。选用伏立康唑治疗,并按实际体质量给药,负荷剂量为600mg,维持剂量为400 mg。但临床药师考虑患者为肥胖人群,应依据该患者自身情况,通过校正体质量给药。医师接受临床药师建议,使用伏立康唑负荷剂量400mg静脉滴注,每12h滴注1次(第1个24h)；维持剂量为300g,静脉滴注,每12h滴注1次。患者用药第3日体温正常,未出现不良反应,抗真菌治疗14d后症状及辅助检查均示好转,予以出院。

2 分析

2.1 肥胖患者抗菌药物药动学的变化 肥胖这一生理改变,可影响药物在机体组织中的分布和消除。研究表明,影响抗菌药物疗效的因素中,表观分布容积(Vd)有着重要的意义[1],而肥胖患者的Vd有较大的差异。因此,为了获得最佳给药方案,精确估算Vd可确定抗菌药物适当的负荷剂量和维持剂量。肥胖患者超出的体质量主要是脂肪组织(占60%～80%),另外还包括肌肉和结缔组织,后者属于理想体质量(IBW)范围。而给药间隔则依赖于患者的肝肾功能,清除率可因患者肾小球滤过率(GFR)超常而增加,或因肥胖相关性肾病及脂肪肝等因素而降低[2]。该患者BMI为35.43,世界卫生组织的标准为BMI≥30.00 为肥胖,我国标准为BMI≥28.00为肥胖。该患者属于肥胖人群,若使用抗菌药物会存在药动学的变化,应考虑调整剂量达到预期的疗效,并保证安全性。

2.2 肥胖患者根据药动学变化需调整剂量的抗菌药物肥胖患者抗菌药物的分布主要与其化学特性,如等电点、蛋白结合率和分配系数及血流量有关。亲水性药物的Vd小,脂肪组织穿透性差,在脂肪中沉积少,主要通过肾脏排泄,所以Vd与IBW 的关系更为密切。但是亲水性药物因为肥胖患者血容量更高,所以需要的剂量也可能更大[2]。需要调整剂量的亲水性抗菌药物有哌拉西林他唑巴坦[3-4]、阿米卡星及庆大霉素[5]等。亲脂性药物的Vd大,主要通过肝脏代谢,需要比IBW 计算出的负荷剂量更大的剂量以快速达到有效的血药浓度,故Vd与实际体质量(TBW)的关系更为密切。脂溶性药物的维持剂量还需要考虑药物在脂肪中的沉积和半衰期的延长[2]。但是抗菌药物的脂溶性差异很大,而且需要考虑其他干扰因素。需要调整剂量的亲脂性抗菌药物有氟康唑[6]、伏立康唑[7]等。该肥胖患者真菌感染可能性大,医师首选伏立康唑进行抗真菌治疗,而伏立康唑属于三唑类抗真菌药,脂溶性高,为达到抗菌效果,降低不良反应的发生需要调整用药剂量。

2.3 肥胖患者使用伏立康唑时剂量调整方案 伏立康唑是亲脂性药物。研究表明,由于伏立康唑的代谢具有饱和性,所以其药代动力学呈非线性[7],仅在TBW 的基础上对其进行抗真菌治疗会增加中毒的风险。国外对肥胖患者与非肥胖患者关于伏立康唑的疗效与安全性的评价研究表明,以伏立康唑4mg/kg(每12h用药1次)的用药方案进行治疗,肥胖组(BMI＞35kg/m2)比非肥胖组有更高的血药浓度,分别为6.2 mg/L 和3.5mg/L[8]。如果判定伏立康唑的有效治疗浓度为2.0～5.5 mg/L,以TBW、IBW 和校正体重(ABW)3种方式为基准换算剂量,治疗有效率分别为29%、45%、80%,提示使用伏立康唑时应选用IBW、ABW 进行剂量换算。国内一项肥胖人群伏立康唑给药方案研究表明,肥胖组患者用调整体质量方案目标浓度达标率显著优于实际体质量方案,甚至优于非肥胖患者组[9],而且用调整体质量方案的肥胖患者血药浓度与非肥胖患者接近,并低于用TBW 方案的肥胖患者。因此,对于肥胖患者,推荐基于IBW 或ABW 调整伏立康唑给药剂量,并建议进行血药浓度监测。

依据上述研究结论,临床药师针对该男性患者,应用IBW(kg)=[身高(cm)/2.54-60]×2.3+50)和ABW=IBW+[C×(TBW-IBW)][10](伏立康唑C为0.4[11])进行体质量校正,得出IBW=64.13kg,ABW=78.48kg。依据IBW 计算,该患者的负荷剂量为385mg,维持剂量为257mg。依据ABW 计算,该患者的负荷剂量为471mg,维持剂量为314mg。考虑临床可操作性及患者用药安全有效性,建议伏立康唑的剂量调整为负荷剂量400 mg静脉滴注,每12h 治疗1 次(第1个24h),维持剂量300mg静脉滴注,每12h治疗1次。临床药师建议医师在治疗过程中密切关注该患者的治疗效果、肝肾功能及药物不良反应,及时对上述情况进行评估,如出现效果不佳或不良反应时及时调整剂量。患者进行抗真菌治疗14d,治疗有效且未出现不良反应。

3 小结

通过临床药师参与整个治疗过程可见,肥胖患者特殊的生理结构特点及伏立康唑自身特点对该药物的分布、代谢和消除都有影响。这就需要我们在临床工作中多关注此类患者,多掌握药物知识,通过合理的剂量调整,达到最佳的治疗效果,保障肥胖患者的用药安全有效。