慢性肾衰竭

杨鸣

(中国医科大学附属第四医院，沈阳 110032)

1 概述

慢性肾衰竭(CRF)是指发生在各种慢性肾脏病(CKD)的基础上，肾实质遭到严重破坏，缓慢地出现肾功能减退直至衰竭。临床上以肾功能减退、代谢产物潴留、电解质及酸碱平衡失调及全身各系统症状为表现。

2 发病机制

目前未完全明确，可能与肾单位的高滤过、肾单位高代谢、肾组织上皮细胞表型转化、细胞因子和生长因子的促纤维化作用有关。

3 临床表现

3.1 水、电解质紊乱对于慢性肾衰竭患者，各种电解质紊乱及酸碱平衡失调相当常见，其中以代谢性酸中毒和水钠平衡紊乱发生率最高。

代谢性酸中毒：H+是调节酸碱平衡、稳定机体内环境必不可少的重要物质，但机体对H+的需要量是相对恒定的。当H+产生过多或排出障碍时，就可能出现代谢性酸中毒。尿毒症患者和大多终末期前的CRF患者均存在代谢性酸中毒。部分轻中度CRF(＞25 mL/min)的患者发生的高氯血症性代谢性酸中毒，一般为肾小管酸中毒。多数患者对于轻度的慢性酸中毒可以耐受，但当HCO3

-在15 mmol/L时，体内多种酶的活性收到抑制，患者出现食欲减退、无力、呕吐、呼吸深长的症状。代谢性酸中毒可对身体多个系统造成损害，如对蛋白质代谢、钙磷代谢、红细胞生成、肌肉功能、食欲和消化功能、骨骼发育、神经系统功能、免疫系统功能等均可带来影响，引起血钾升高、尿钠增多，抑制蛋白质合成，直接促进PTH生成和分泌，加重甲状旁腺亢进，缩短红细胞寿命，降低心脏收缩功能，增强血管扩张，导致患者免疫功能低下等。

水、钠代谢紊乱：主要为水钠潴留或低血容量和低钠血症，后者与长时间限盐限水有关。水钠潴留表现为不用程度的皮下水肿和（或）浆膜腔积液，严重时可出现血压升高、脑水肿及心功能不全。过度限制水的摄入可导致低血压和脱水。

钾代谢紊乱：抗GFR降至20～25 mL/min或更低时，肾脏排钾能力逐渐下降，容易出现高钾血症；钾摄入过多、创伤、酸中毒、感染、消化道出血等情况，也可以引起血钾升高。服用ACEI、ARB、保钾利尿剂、环孢素等也可引起高钾血症。当血钾＞6.5 mmol/L时有引起恶性心律失常的风险，需及时处理。剧烈呕吐导致的胃肠道丢失、应用排钾利尿剂及厌食导致的钾摄入不足，也可导致低钾血症。

钙磷代谢紊乱：主要表现为低钙和高磷。人体内99%的钙在骨骼，0.6%在软组织，0.1%在细胞外液。钙在血中以三种形式存在：与血浆白蛋白结合、与各种阴离子形成复合钙及离子钙。血清钙水平依赖于对于钙的吸收、从肠道及肾脏排泄及骨中的释放和沉积等方式进行整体调节。钙摄入不足，特别是1,25-二羟胆钙化醇的缺乏，影响了钙的吸收，加之普遍存在的高磷血症，骨骼对甲状旁腺激素脱钙作用的抵抗，均导致低钙血症的发生。低钙血症是骨病、继发性甲旁亢和（或）死亡率增加的危险因素。血磷主要存在于骨骼和牙齿中，仅极少一部分存在于细胞外液中，且部分与蛋白结合，其余分布于肌组织、皮肤、神经组织及脏器中。经食物摄入的磷主要经过胃肠道及肾脏排泄，因此残余肾功能的下降是导致高血磷的最基本因素。在病程早期，血磷和血钙尚能维持在正常水平，到GFR＜20 mL/min时才会出现血磷增高及血钙降低。低钙和高磷及活性维生素D缺乏可诱发继发性甲状旁腺功能亢进和肾性骨营养不良。

镁代谢紊乱：当GFR＜20 mL/min时肾脏排镁减少常会引起轻度高镁血症，患者常无症状，但应避免泻药、抗酸药等含镁药物。镁摄入不足、过多应用利尿剂也可导致低镁血症。

3.2 蛋白质、糖类、脂肪和维生素的代谢紊乱蛋白质分解增多或合成减少、负氮平衡、肾脏排出障碍等因素可引起蛋白质代谢紊乱，一般表现为氮质血症，可伴有血清白蛋白、血浆和组织必需氨基酸水平下降。糖类代谢异常主要表现为糖耐量异常和低血糖，前者较为多见。多数患者可有轻度到中度的甘油三酯升高，或表现为轻度高胆固醇血症，或两者兼有。维生素代谢紊乱表现为血清维生素A增高，维生素B6及叶酸缺乏等。

3.3 心血管系统表现是CKD患者的主要并发症和最常见的死因之一，是影响CKD患者预后的主要因素，CKD患者被认为是心血管事件的极高危人群。CKD患者的心血管疾病(CVD)主要表现为两大类：心肌疾病和动脉血管疾病。两类CVD均可导致缺血性心脏病、慢性心功能不全、脑血管病变和外周血管病变。

3.3.1 高血压和左心室肥厚 水钠潴留、肾素-血管紧张素增高及某些舒血管因子缺乏均可导致患者血压升高。高血压可以引起左心室肥厚、心力衰竭和动脉硬化。贫血及动静脉内瘘，引起心脏高搏出量状态，加重左心室负荷及心肌肥厚。

3.3.2 心功能障碍 是尿毒症患者的常见死亡原因，与高血压、水钠潴留及尿毒症性心肌病有关。伴有左心室肥厚的血液透析患者常有左心舒张功能障碍，其程度重于高血压心脏病。尿毒症可明显降低心肌细胞的收缩能力，透析患者的心脏收缩功能障碍及缺血性心肌病还与持续的生物机械应激有关。急性左心衰竭的患者表现为气短、不能平卧、端坐呼吸、咳粉红色泡沫样痰等症状。

3.3.3 尿毒症性心肌病 可能与代谢废物的潴留和贫血等因素有关，部分患者伴有冠状动脉粥样硬化性心脏病。各种心律失常的出现，与心肌损伤、缺氧、电解质紊乱、尿毒症毒素蓄积有关。

3.3.4 心包病变 尿毒症的毒素蓄积、心功能不全及低蛋白血症等可导致心包积液，在慢性肾衰竭患者中并不少见。轻者无症状；重者查体时可有心音遥远，部分患者出现胸痛症状，查体可听见心包摩擦音。极个别患者可出现心包填塞。心包炎分为尿毒症性和透析相关性，前者较少见，后者心包积液多为血性。

3.3.5 血管钙化和动脉粥样硬化 血管钙化多由于高磷血症、钙分布异常和血管保护性蛋白缺乏引起。高血压、脂代谢异常、血小板功能异常、活性养生成增加、抗氧化水平减低、高同型半胱氨酸血症等均可促进动脉粥样硬化。此外，钙磷代谢异常还可导致瓣膜钙化，主要见于主动脉瓣和二尖瓣。

3.4 呼吸系统症状水钠潴留或酸中毒严重时可出现气短、气促，严重酸中毒可导致呼吸深大。体液过多、心功能不全可引起肺水肿或胸腔积液，尿毒症毒素诱发肺泡毛细血管渗透性增高引起尿毒症肺水肿时，影像学可见肺部的“蝴蝶翼”征，利尿及透析治疗可使症状改善。

3.5 胃肠道症状常是CKD最早出现的症状，主要表现有食欲不振、恶心呕吐、口腔异味等。由于胃黏膜糜烂或消化性溃疡，消化道出血的发生率比正常人明显增高。

3.6 血液系统表现主要表现为肾性贫血和出血倾向，大多数患者有轻、中度贫血。导致肾性贫血的原因有：促红细胞生成素的相对缺乏，红细胞寿命缩短，尿毒症毒素及红细胞生成抑制因子的存在，叶酸和维生素B12及铁的缺乏，甲状旁腺功能亢进，铝中毒及慢性失血。此外，慢性肾功能不全时既容易出血，也容易凝血甚至出现血栓，这是由于机体血小板和凝血系统异常的结果。尿毒症患者血小板的黏附能力和聚集能力均存在异常，导致患者容易出血，皮下、黏膜下、牙龈等部位多见，部分患者出现危及生命的消化道大出血及颅内出血。在多种因素的作用下，患者血管壁的完整性受到破坏，凝血、抗凝和纤溶系统的改变以及血液黏滞性增加，导致患者在出血倾向明显的同时，也容易凝血。

3.7 神经肌肉系统症状CKD患者出现中枢以及外周神经系统病变的并发症，与死亡率相关。随着肾病进展，特别是到了终末期肾病的阶段，神经系统的症状越发明显。尿毒症脑病的发生是多因素参与的，包括贫血、营养不良、糖代谢异常、辅酶的缺乏、水电解质和酸碱平衡紊乱、激素紊乱等。精神功能异常是早期表现，可有失眠、注意力不集中、记忆力减退等。随病情进展，可出现反应淡漠、瞻望、惊厥、幻觉、昏迷、精神异常等。周围神经病变表现为肢端袜套样分布的感觉丧失，肢体麻木、烧灼感等，还可出现肌肉震颤、痉挛、不宁腿综合征等的神经肌肉兴奋性增加的表现。失衡综合征见于初次透析的患者，与血液透析后细胞内液渗透压失衡、脑水肿和颅内压增高有关，多发生于透析过程中或透析后24 h内，轻者表现为不适、头痛、震颤、恶心呕吐，严重者可出现意识模糊、惊厥。

3.8 内分泌功能紊乱主要表现有：维生素D3、红细胞生成素不足，肾素-血管紧张素Ⅱ过多等肾脏本身内分泌功能的紊乱；泌乳素、促黑色素激素、促黄体生成素、粗肾上腺皮质激素等下丘脑-垂体内分泌功能的紊乱；糖耐量异常及胰岛素抵抗；大多数患者有血甲状旁腺激素(PTH)升高，部分患者甲状腺激素水平减低。

3.9 骨骼病变慢性肾脏病患者因钙、磷等矿物质代谢及内分泌功能紊乱，导致的矿物质异常、骨病、血管内钙化等表现，称为慢性肾脏病-矿物质和骨异常。慢性肾衰竭出现的骨矿化及代谢异常称为肾性骨营养不良，包括纤维囊性骨炎、骨软化症、骨再生不良及骨质疏松症。肾性骨病可以引起骨痛、行走不便和自发性骨折。透析前出现症状者＜10%，影像学检查约35%存在异常，但骨活检阳性率可达90%。纤维囊性骨炎是一种高转运性骨病，由PTH增加引起，易发生骨盐钙化、肋骨骨折，X线可见骨骼，如指骨、肋骨等出现囊样缺损，脊柱、骨盆、股骨等处出现骨质疏松。铝中毒或骨化三醇不足引起肾性骨软化症，是一种低转运性骨病，骨组织钙化慢于胶原基质的组成，导致末端钙化骨组织过分堆积、骨组织钙化障碍，患者血钙减低，甲状旁腺轻度增生，影像学可见表现为骨软化症，成人中脊柱及骨盆受累最早最明显。铝中毒常见于长期血液透析患者，由于透析液中含铝过多或长期服用含有铝的磷结合剂引起，可加重骨软化症。PTH减低、某些成骨因子缺乏不能维持骨的再生，引起骨再生不良，长期过量服用活性维生素D、钙剂或透析液含钙量偏高，都可能使血PTH减低。由于代谢性酸中毒需动员骨中的钙到体液中进行缓冲，导致骨质脱钙和骨质疏松症。

透析相关性淀粉样骨病见于多年透析的患者，可能与β2微球蛋白淀粉样变沉积于骨有关，影像学可见腕骨及股骨头的囊性病变，有自发性股骨颈骨折的风险。

3.10 代谢及其他慢性肾衰竭患者基础代谢率常减低，故体温常略低于正常人，透析后体温可恢复正常。许多患者糖耐量减低，可能由于尿毒症毒素使外周组织对胰岛素应答受损，糖利用率下降导致。因胰岛素在远端小管降解，肾衰时降解减少，因此糖尿病患者在肾衰时胰岛素用量会减少。尿酸主要由肾脏清除，故肾衰竭患者可有持续高尿酸血症，但发生痛风性关节炎者少见。尿毒症患者常有甘油三酯、低密度脂蛋白及胆固醇升高，高密度脂蛋白减低，透析不能纠正脂代谢异常，故患者多过早的出现动脉硬化。

4 诊断

根据临床症状、病史及辅助检查，诊断慢性肾衰竭。因有一些如狼疮肾炎、止疼药肾病等导致慢性肾衰竭的基础疾病仍有治疗价值，故对于肾衰竭的基础疾病的诊断仍是重要的。同时应注意寻找促使肾衰竭进一步恶化的原因，如血容量不足、感染、心功能不全、肾毒性药物、高血压等，并及时纠正，以延缓肾功能衰竭的进展。

5 治疗

5.1 积极治疗原发病慢性肾衰竭的最常见的三大主要病因为原发性肾小球疾病、糖尿病肾病及高血压肾损害，其他还有继发性肾小球疾病、狼疮肾炎、肾血管疾病、遗传性肾病等，有效的治疗原发病，可以阻抑或延缓慢性肾衰竭的进展。

5.2 避免和纠正慢性肾衰竭的进展危险因素包括避免急性恶化因素和减少慢性肾衰竭渐进性发展的危险因素，主要有肾脏基础疾病未控制及急性加重、低血压、脱水、大出血、休克、肾脏局部血供急剧减少、感染、梗阻、马兜铃酸等肾毒性药物、未控制的严重高血压、心力衰竭。渐进性发展的危险因素有高血压、高血糖、低蛋白血症、蛋白尿、老年、高脂血症、贫血、肥胖、营养不良等。

严格控制高血压：无论CKD患者是否伴有糖尿病，尿蛋白＜30 mg/24 h，建议血压控制在＜140/90 mmHg；尿蛋白≥30 mg/24 h，血压控制在＜130/80 mmHg。＞60岁的老人，血压控制在＜150/90 mmHg。老年患者应综合考虑年龄、合并症及并发症的治疗，密切关注降压治疗相关时间。ACEI或ARB具有降压及独立于降压的降低肾小球囊内压、减少蛋白尿等肾脏保护作用，从而可延缓CKD进展，故作为首选降压治疗药物，但需注意：避免用于功能性肾动脉狭窄者；当GFR＜45 mL/(min·1.73 m2)时，需从小剂量开始，并密切监测肾功能；初始运用或加量时，应在1周内监测肾小球滤过率及血钾；拟静脉造影、肠镜前肠道准备或手术前暂停用药；当GFR＜30 mL/(min·1.73 m2)时，可能仍具有肾脏保护作用，不一定终止用药，也可选用钙离子通道拮抗剂和噻嗪类利尿剂。单用ACEI或ARB类降压不能达标时，建议联用钙离子通道拮抗剂或其他降压药物，不建议ACEI和ARB联用。

控制血糖：糖尿病肾病是糖尿病最常见的微血管并发症之一，高血糖造成的肾脏血流动力学改变及代谢异常是肾损害的基础。糖化血红蛋白的目标值为7.0%，对于糖尿病患病时间短、预期寿命长、无心血管并发症且能耐受治疗的患者，更应该严格控制血糖(糖化血红蛋白＜6.5%)。

根据GFR水平调整胰岛素及降糖药计量，以防止低血糖及其他不良反应的发生。当GFR＜50 mL/(min·1.73 m2)时，胰岛素用量减少25%。当GFR＜10 mL/(min·1.73 m2)时，用量应减少50%。

控制蛋白尿：患者蛋白尿控制于＜0.5 g/d，可改善慢性肾衰竭患者的长期预后。推荐当尿蛋白＞30 mg/24 h时，如合并糖尿病的慢性肾衰竭患者，单独用一种ARB或ACEI类药物。若尿蛋水平＞300 mg/24 h，无论是否合并糖尿病，均建议应用ARB或ACEI类药物降低尿蛋白。

5.3 饮食控制饮食控制可以缓解尿毒症症状，延缓健存肾单位的破坏速度。减少蛋白质的摄入可减轻氮质血症，尿毒症症状减轻，有利于降低血磷和减轻酸中毒。CKD 1～2期的非糖尿病肾病患者推荐蛋白摄入量为0.8 g/(kg·d)。糖尿病肾病患者从出现蛋白尿开始即应该限制蛋白摄入，推荐摄入量为0.8 g/(kg·d)。CKD 3期患者开始低蛋白饮食，推荐摄入量为0.6 g/(kg·d)，其中50%～60%必须是富含必需氨基酸的蛋白质。如有条件，患者在低蛋白饮食的基础上补充必需氨基和(或)α-酮酸。患者必须摄入足够的热量，摄入足够的碳水化合物和脂肪，提供给人体足够的热量，可以减少蛋白质被分解和体内蛋白库的消耗，使低蛋白饮食中的氮被充分利用。食物应富含B族维生素、维生素C和叶酸，还应控制钾和磷的摄入。有高血压、水肿及少尿者需限制盐的摄入。为避免高钾血症，少尿的患者需限制钾的摄入。少尿、水肿及心功能不全的患者，严格控制进水量。

5.4 慢性肾衰竭的药物治疗

5.4.1 纠正酸中毒和水、电解质紊乱

5.4.1.1 纠正代谢性酸中毒 代谢性酸中毒为CRF的常见并发症，由于HCO3-的丢失所致，注意排除乳酸和酮体所导致的酸中毒。当CKD患者的HCO3

-浓度＜22 mmol/L时，应口服碳酸氢钠予以纠正。当血pH＜7.2时，需静脉应用碳酸氢钠，透析室纠正酸中毒最为有效的方法。因应用碳酸氢钠纠正酸中毒的同时，常会伴有血钙降低，易诱发低钙抽搐，因此常同时给予钙剂。

5.4.1.2 水钠代谢紊乱的防治 适当限制钠的摄入以防止水钠潴留的出现。对于水肿严重的患者，适当应用呋塞米等袢利尿剂，血肌酐(Cr)＞220 μmmol/L的患者，噻嗪类及储钾利尿剂的利尿效果多不理想，故不推荐使用。对于严重肺水肿、急性左心衰竭的患者，常需给予血液透析或持续性血液滤过治疗，以免延误治疗时机。

5.4.1.3 高钾血症的防治 CRF患者应避免摄入高价食物，避免使用储钾类药物及含钾高的药物，避免输注库存血。对于已有高钾血症的患者，因给予积极降钾治疗，包括口服或静脉应用碳酸氢钠，及时纠正酸中毒；静脉注射呋塞米，促进钾的排出；给予葡萄糖-胰岛素溶液，促进钾离子向细胞内转移；口服离子交换降钾树脂，增加肠道排钾；应用葡萄糖酸钙拮抗钾的毒性；如血钾＞6.5 mmol/L，伴有少尿且利尿效果欠佳者，需及时给予血液透析治疗。

5.4.2 贫血的治疗和重组人促红细胞生成素的应用 对于非透析CKD贫血成人患者未给予铁剂治疗者，对铁状态进行评估(主要指标包括铁蛋白和转铁蛋白饱和度)，如转铁蛋白饱和度≤30%、铁蛋白≤500 g/L，建议给予1～3个月的口服铁剂治疗。如排除失血、缺铁等造血原料缺乏等情况，Hb＜100 g/L，即可开始应用重组人红细胞生成素(rHuEPO)治疗。一般起始用量为每周50～100 U/kg，分2～3次皮下或静脉注射，皮下注射效果优于静脉注射。2 000～3 000 U/次，每周1～2次的小剂量疗法疗效佳且副作用小。Hb升至110～120 g/L时即已达标，不推荐Hb＞130 g/L。在维持达标的前提下，每月调整1次用量。对于不达标的患者，不建议盲目加大剂量，应注意分析影响疗效的原因。

5.4.3 低钙血症、高磷血症及肾性骨营养不良的治疗 在CRF初诊时检测≥1次血钙、磷、甲状旁腺激素、碱性磷酸酶活性。CRF早期可限制磷的摄入，目标值全段甲状旁腺激素35～70 ng/L、血钙2.1～2.55 mmol/L、血磷0.87～1.48 mmol/L；CRF中期，应用骨化三醇等活性维生素D制剂及磷结合剂，目标值全段甲状旁腺激素70～110 ng/L，血钙、磷的目标值同CRF早期；CRF晚期，应用骨化醇/维生素D衍生物/钙敏感受体激动剂，必要时可考虑甲状旁腺切除，目标值全段甲状旁腺激素150～300 ng/L、血钙2.1～2.5 mmol/L、血磷1.13～1.77 mmol/L。

5.4.4 防治感染 平时应注意防治感冒，预防各种病原体的感染。避免应用肾毒性大的抗生素，同时需根据GFR调整抗生素的用量。抗生素的选择及应用原则与普通感染相同。

5.4.5 高脂血症的治疗 血脂异常是促进CKD进展的重要因素，也是介导CKD患者心脑血管病变、动脉粥样硬化及靶器官损害的主要危险因素。根据疾病的风险评估CKD分期，患者年龄，是否透析，肾移植，有无冠心病及糖尿病，有误缺血性脑卒中病史等，来确定治疗措施。＞50岁的未透析患者、成人肾移植和开始透析时即开始应用他汀类或依折麦布的患者，推荐使用他汀类及依折麦布。18～49岁、未透析肾移植患者，有冠心病病史或缺血性脑卒中或糖尿病的患者，推荐使用他汀类。

5.4.6 口服吸附疗法和导泻疗法 透析前的CRF患者，口服氧化淀粉、活性炭制剂、大黄制剂或甘露醇等，应用胃肠道途径增加尿毒症毒素的排出。用药同时需注意有无并发营养不良、严重电解质紊乱、酸碱平衡失调等情况。

5.4.7 其他 糖尿病肾衰竭患者，胰岛素灭活减少，注意减少胰岛素用量；皮肤瘙痒的患者可口服抗组胺药物，降低血磷，加强透析；不管有无关节症状的高尿酸血症，都应降低血尿酸以延缓肾功能恶化，降低心血管疾病风险。

5.5 肾脏替代治疗肾脏替代治疗包括血液透析、腹膜透析及肾移植。由于肾脏供体缺乏，故目前大多终末期肾病患者需要透析以维持生命。

5.5.1 透析指征 一般指征：有尿毒症的临床症状和体征，eGFR下降至5～8 mL(min·1.73 m2)时应开始透析治疗。紧急透析指征：包括药物不能控制的高钾血症，血钾＞6.5 mmol/L；水钠潴留、少尿、无尿、高度浮肿伴有心力衰竭、肺水肿、高血压；严重代谢性酸中毒，血pH＜7.2；并发尿毒症性心包炎、胸膜炎、中枢神经系统症状。

5.5.2 透析模式的选择 依据患者的病情、经济条件及医疗设备综合考虑选择透析方式。血液透析和腹膜透析疗效接近，各有优势，临床上可为互补。腹膜透析适用于婴幼儿、心功能差、缺血性心脏病、不能耐受血液透析、伴有活动性出血、不适宜建立血管通路、要求活动自由、需在家透析以及糖尿病患者。

透析疗法仅可部分替代肾脏的排泄功能，不能替代肾脏内分泌和代谢功能，故肾移植仍是目前最佳的肾脏替代疗法，移植成功可恢复正常的肾功能。