肾病综合征

毕莹

(中国医科大学附属第四医院，沈阳 110032)

1 概述

肾病综合征是一组常见肾脏疾病综合征，近年来其发病率呈不断上升的趋势，以大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿和高脂血症为主要临床表现。虽然这类疾患在临床表现、代谢变化及病理生理等方面有共同规律，但由于病因、病理的不同，在临床表现、机制及治疗方面各有特点。

2 发病机制

2.1 蛋白尿由于分子屏障和电荷屏障的存在，在正常情况下，＞70 kD的血浆蛋白分子不能通过肾小球滤过膜。尿中的少量白蛋白主要依靠肾小管上皮细胞重吸收，电荷屏障破坏和分子屏障的孔径变化，尤其是裂隙隔膜蛋白的异常，会增加肾小球滤过膜的通透性，屏障受损，引起血浆蛋白大量漏出，形成蛋白尿。同时肾小管上皮细胞对蛋白的重吸收及分解代谢能力的改变，也是蛋白尿形成的因素之一。高血压、高蛋白饮食等导致肾小球压力升高以及高灌注、高滤过，可以加重蛋白尿。膜性肾病时可有机械屏障受损，微小病变是主要为电荷屏障损伤，所漏出的蛋白种类也不同。足细胞损伤也构成蛋白尿形成的因素之一，其胞面存在带有负电荷的蛋白分子，足突与肾小球基底膜分离后又可导致机械屏障通透性增加。尿液中以白蛋白和与白蛋白近似分子量的蛋白为主。纤维蛋白原、α1-巨球蛋白和α2-巨球蛋白等分子量巨大，无法透过滤过膜。

2.2 低蛋白血症最主要的原因是大量白蛋白从尿液中丢失。蛋白丢失后，肝脏代偿性合成白蛋白增加，但增加的程度不足以代偿蛋白尿导致的蛋白流失，血浆白蛋白丢失导致肾外白蛋白分解减低，因此血浆白蛋白水平与尿蛋白丢失量并不平行。

2.3 水肿首先出现于皮下组织比较疏松的部位，如眼睑、颜面，然后从脚踝开始波及下肢，为凹陷性水肿，逐渐波及全身，出现胸腹腔等处的浆膜腔积液。组织间液的水容量增长＞5 kg时，可出现明显的水肿。水肿与体位明显相关。水肿的原因与低蛋白血症引起的血浆胶体渗透压减低使水分进入组织间隙有关，造成血管外钠、水潴留。其他促进钠水潴留的原因还有有效循环血容量不足引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活和抗利尿激素释放增加等。因肺间质压力较低，患者可呈现肺水肿表现。患者出现单侧的与体位无关的固定部位水肿时，需密切警惕深静脉血栓的形成。

2.4 高脂血症患者胆固醇和甘油三酯水平明显增加，同时可伴有低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白和脂蛋白apo-B、脂蛋白apo-C-Ⅱ及脂蛋白apo-E的升高，高密度脂蛋白正常或降低。肝脏合成过多富含胆固醇和载脂蛋白B的低密度脂蛋白、低密度脂蛋白受体缺陷导致低密度脂蛋白清除减少，造成高胆固醇血症的发生。高脂血症与肾病综合征患者形成血栓及进行性肾小球硬化相关。

3 临床表现

3.1 微小病变型肾病约占成人原发性肾病综合征的10%，占儿童原发性肾病综合征的80%～90%，好发于＜8岁儿童，男孩多于女孩，是儿童最常见的病理类型。该病理类型多无持续性高血压、血尿及肾功能减退，发展至终末期肾病的患者不多见。患者多浮肿明显，颜面部起始，逐渐波及全身，浮肿随体位变化，部分浮肿时可伴有肾前性氮质血症，血清补体水平多正常。儿童起病较快，发病前常有前驱感染或过敏病史。肾上腺皮质激素为首选治疗，大部分患者在治疗8周时达到完全缓解。对于激素依赖或多次复发的患者，可以联合环磷酰胺治疗。对于仍不能维持长期缓解或应用激素禁忌的患者，建议应用环孢素治疗，用药期间需监测血药浓度。其次可考虑吗替麦考酚酯、他克莫司(FK506)及硫唑嘌呤。

3.2 局灶阶段性肾小球硬化症可见于任何年龄，多见于儿童及青少年。病因包括原发性、继发性及遗传性。疾病早期就可出现高血压、肾小管功能受损和肾功能损害。单独使用肾上腺皮质激素治疗，完全缓解率低，激素副作用明显，故治疗方案建议大剂量糖皮质激素联合环磷酰胺或小剂量糖皮质激素联合环孢素A治疗，后者血监测环孢素A的血药浓度。上述治疗无效的患者，他克莫司、硫唑嘌呤或吗替麦考酚酸酯可能有效。病情能否缓解与预后密切相关，不缓解者6～10年左右超过半数进入终末期肾病。

3.3 系膜增生性肾小球肾炎在我国的发病比例高于欧美国家，约占原发性肾病综合征的30%，好发于青年。多起病隐匿，约30%～40%的患者有前驱感染，多为上呼吸道感染，血尿发生率高，常为镜下血尿，20%～30%表现为反复发作的肉眼血尿，其中IgA肾病几乎均有血尿，尿红细胞形态以变形红细胞为主。患者血清补体成分正常，部分IgM升高，血循环免疫复合物阳性。多数患者对激素、免疫抑制剂反应良好，50%的患者应用激素后完全缓解，若患者持续大量蛋白尿，则提示预后不良。

3.4 膜性肾病是导致成人肾病综合征的一个常见病因，男性多见，多见于＞40岁的患者，儿童少见，大多为继发性。多数患者往往起病隐匿，约20%的患者表现为无症状、非肾病范围的蛋白尿，常于体检时发现。约50%的患者有镜下血尿，红细胞管型尿或肉眼血尿较为罕见。大部分患者血压正常，初期肾功能正常，如患者发病时兼有高血压和肾功损害，通常提示预后较差。该类型肾病血栓栓塞并发症比例明显高于其他肾小球疾病患者，肾静脉血栓发生率可高达40%。蛋白尿的程度和持续时间与患者预后关系密切，患者自然病程差异较大，部分可自行缓解，部分进展至终末期肾病。一般将患者分为：低危患者，血肌酐正常，尿蛋白＜4 g/d；中危患者，血肌酐正常或接近正常，尿蛋白4～8 g/d；高危患者，血肌酐不正常，肾功能异常持续进展，尿蛋白＞8 g/d。对于高危患者，需积极应用免疫抑制剂治疗。单独应用糖皮质激素往往不能有效提高完全缓解率。首选糖皮质激素联合环磷酰胺治疗；对应用足量糖皮质激素有禁忌的患者建议环孢素或环孢素与小剂量糖皮质激素联用。FK506对缓解蛋白尿和保护肾功能方面有一定效果，不推荐硫唑嘌呤作为常规免疫抑制剂治疗。

3.5 系膜毛细血管性肾小球肾炎在我国原发性肾病综合征中较为少见，好发于青壮年，男女比例大致相当。部分患者在上呼吸道感染后发病，几乎所有患者均伴有血尿，少数为肉眼血尿。高血压、贫血及肾功异常较为常见，且呈持续性进展。糖皮质激素联合环磷酰胺可获得一定的缓解率，但复发率高。糖皮质激素联合吗替麦考酚酯可降低蛋白尿，可能保护肾功能。但该类型患者总体治疗效果不佳，约50%的患者在10年左右进展至终末期肾病。

4 诊断

诊断标准：①大量蛋白尿(＞3.5 g/d)；②低蛋白血症(白蛋白＜30 g/L)；③水肿；④高脂血症。其中前两项为诊断的必备条件。

诊断需包括：①是否为肾病综合征；②确认病因，必须首先除外继发性病因和遗传性疾病，才能诊断原发性肾病综合征，建议行肾活检明确病理诊断；③判断有无并发症。

5 治疗

5.1 病因治疗如为继发性肾病综合征，应积极治疗原发病。采取积极有效的治疗缓解基础疾病，如停用药物、治疗肿瘤、抗肝炎病毒治疗、控制感染及自身免疫病等。

5.2 一般治疗休息：适当注意休息，严重浮肿及低蛋白血症者以卧床休息为主，可增加肾血流量，减少对外界接触预防交叉感染，需保持适度床上及床旁活动，避免血栓形成。病情稳定者应适当活动，防止血栓形成。如活动后尿蛋白增加，需酌情减少活动。

饮食：患者常伴有肠道黏膜水肿及腹水，影响消化吸收，建议进食易消化、清淡饮食。给予正常量0.8～1.0 g/(kg·d)的优质蛋白饮食，建议富含必需氨基酸的动物蛋白。保证热量≥126～147 kJ/(kg·d)。虽然患者多呈负氮平衡，但由于高蛋白饮食增加肾小球高滤过，加重蛋白尿，促进疾病进展，因此不推荐高蛋白饮食。严重水肿或高血压时，需限制水钠摄入，摄盐量＜3 g/d，禁食腌制食品，少用味精及食用碱。由于患者血脂升高，建议低脂饮食，应多进食含多聚不饱和脂肪酸(如鱼油)的食物。因可溶性纤维有利于降脂，故燕麦、米糠等富含可溶性纤维的食物亦被推荐。

5.3 对症治疗

5.3.1 利尿消肿 部分患者卧床及限盐后浮肿可减轻，利尿治疗适用于浮肿明显，限制水钠摄入后仍不能消肿的患者。治疗的原则是缓慢的减轻水肿，避免利尿过快造成血容量不足、加重血液黏滞，并发血栓及栓塞。

噻嗪类利尿剂：主要作用于远曲小管，通过抑制钠和氯的重吸收及增加血钾的排泄发挥利尿作用。常用的为氢氯噻嗪，用药期间注意监测血钾及血钠。

袢利尿剂：作用于髓袢升支粗段，对钠、钾、氯的重吸收有较强抑制作用，作用快速而强大。常用的有呋塞米，口服和静脉均可，其他如托拉塞米，用药期间需监测血清钾、钠、氯的浓度。

储钾利尿剂：主要作用于远曲小管后段，抑制钠和氯的重吸收，有保钾作用。单用利尿效果弱，多与噻嗪类利尿剂合用，主要用于低钾的患者，增强利尿效果的同时，避免电解质紊乱的发生。常用的有螺内酯，为醛固酮拮抗剂，用药期间注意预防高血钾，肾功能不全的患者因排钾功能减低需慎用。

渗透性利尿：通过提升血浆胶体渗透压，增加组织中水分的重吸收，使肾小管管腔内呈高渗状态，抑制水、钠的重吸收发挥利尿作用，常用药物为低分子右旋糖酐。由于此类药物易在肾小管管腔内形成管型阻塞肾小管，且易导致肾小管上皮细胞变形坏死，故尿量＜400 mL/d的患者需慎用。

提升血浆胶体渗透压：患者处于肾小球低灌注时应用利尿剂治疗水肿很难达到治疗的目的，输注白蛋白可以提升血浆交替渗透压，增加血管对组织间隙水分的重吸收，起到利尿的作用。适合于严重水肿及明显低蛋白血症的患者。由于输注白蛋白增加肾小球滤过及近曲小管蛋白重吸收的负担，故不宜过多使用。应用白蛋白后加用呋塞米静脉治疗，通常能收到较好的利尿效果。

5.3.2 减少尿蛋白 持续大量蛋白尿是影响肾小球疾病预后的重要因素，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物通过降低肾小球内压及基底膜对大分子通透性发挥减少尿蛋白的作用。在肾血流量相对不足时，应避免使用。需剂量翻倍，才能对降低尿蛋白收到良好效果。

5.4 免疫抑制剂肾病综合征理想的免疫治疗方案是诱导期尽快获得缓解，并在维持期以最小剂量的糖皮质激素或免疫抑制剂维持完全缓解或部分缓解，减少复发和感染等并发症。

糖皮质激素：为原发性肾病综合征的最基本药物，通过抑制免疫炎症反应，抑制醛固酮及抗利尿激素的分泌，影响肾小球基底膜通透性等作用起到利尿及消除尿蛋白的效果。应用糖皮质激素需遵循如下原则：起始剂量要足；病情缓解后缓慢递减药物；小剂量长期维持。根据对激素治疗的反应将患者分为激素敏感型、激素依赖型及激素抵抗型。用药期间需监测血糖、血压，注意消化道溃疡、骨质疏松及股骨头坏死等药物不良反应。

烷化剂：临床应用最多的是环磷酰胺，代谢产物具有较强的免疫抑制作用。主要不良反应包括骨髓抑制、肝损伤、出血性膀胱炎、胃肠道反应、感染及性腺损害等。用药当天多饮水，给予适当水化以减少出血性膀胱炎的发生。用药期间需监测血常规和肝功能。

钙调神经磷酸酶抑制剂：一种为环孢素。通过选择性抑制T辅助细胞及T细胞毒效应细胞发挥免疫抑制作用。作为激素及环磷酰胺无效的难治性肾病综合征的二线用药。用药期间需监测血药浓度，浓度维持于100～200 ng/mL。主要不良反应包括感染、肝肾毒性、高血压、高尿酸血症及多毛等。长期存在可导致肾小管萎缩、肾间质纤维化及肾小动脉硬化的风险，故不建议用于活检提示肾小管病变的患者。另一种常用的药物为FK506，用药期间血药浓度维持于5～8 ng/mL，不良反应包括高血糖、高血压、肾毒性等。

吗替麦考酚酯：体内代谢后，生成次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，即霉酚酸，通过抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径选择性抑制T、B淋巴细胞的增殖及抗体的形成。对于激素抵抗及激素依赖的原发性肾病综合征有一定疗效。可增加肾病综合征的缓解率，降低复发，减少激素副作用。主要不良反应为感染、胃肠道反应、骨髓抑制、肝损伤等。用药期间需密切监测血常规及肝功能。