从脾论治2例抗甲状腺药物致Graves病肌酸激酶异常的临床报告

方长千，冉颖卓

(1. 南京中医药大学，南京 210023； 2. 南京中医药大学第三附属医院，南京 210001)

关于抗甲状腺药物致Graves(格雷夫斯)病患者血清肌酸激酶(CK)升高案例，国内外临床报道少见，中医药在此领域未见发展,笔者门诊有幸遇2例应用抗甲状腺药物致Graves病患者肌酸激酶升高案例。现从中医药角度，结合临床资料及有关文献的复习提出从脾论治，应用参苓白术散加减，临床对于改善肌酸、肌痛症状及降低因抗甲状腺药物导致Graves病升高的肌酸激酶效如桴鼓，现就此2例病例作以下探讨。

1 临床资料

案1：患者朱某，女，20岁，2016年2月27日初诊：主诉怕热、心慌及手抖半年余。患者近半年来无明显诱因出现怕热、动则汗出、心慌手抖、多食易饥等，患者未予重视，近1周心慌加重。2016年8月31日查甲状腺功能8项：促甲状腺激素(TSH)0.005 μIU/ml(本院实验室参考值0.27～4.2 μIU/ml)，三碘甲状腺原氨酸(T3)>10 nmol/L(参考值1.3～3.1 nmol/L)，甲状腺素(T4)>320 nmol/L(参考值68～181 nmol/L)，游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)47.09 pmol/L(参考值2.8～7.1 pnmol/L)，游离甲状腺素(FT4)>100 pmol/L(参考值12～22 pmol/L)，促甲状腺受体抗体(TRAb)>40 IU/L(参考值0～1.75 IU/L)，甲状腺球蛋白抗体(TGAb)207.4 IU/ml(参考值0～115 IU/ml)，甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)43.58 IU/ml(参考值0～34 IU/ml)，血常规示中性粒细胞百分比(N)74.5%，肝功能血清肌酸激酶(CK)90 U/L(参考值26-174 U/L)，B超示甲状腺弥漫性肿大，心电图示窦性心动过速。症见怕热、多汗、心慌、手抖，纳可，睡眠可，小便正常，大便每日3行不成形，舌质淡，苔薄白，脉弦。查体甲状腺Ⅱ°肿大、质中，可随吞咽上下移动，无压痛，眼征(+)，指颤(+)，心率120次/min律齐，未闻及杂音。中医诊断瘿病,辨证属肝郁脾虚证，西医诊断Graves病。西药处方：甲巯咪唑片 10 mg每日3次； 盐酸普萘洛尔片 10 mg 每日3次；中药：柴胡6 g，夏枯草、地黄、玄参、牡丹皮、白芍、麦冬、山药、当归、白扁豆、钩藤(后下)各10 g，浮小麦、龙骨(先煎)、牡蛎(先煎)各30 g，甘草5 g，14剂每日2次。

2016年9月7日二诊：主诉汗出减少，心慌较前缓解,其余无特殊。复查血常规正常，肝功能丙氨酸氨基转移酶(ALT)91 U/L，门冬氨酸氨基转移酶(AST)41U/L(ALT、AST参考值均为8～45 U/L)，CK 486 U/L。原方去浮小麦、牡蛎、牡丹皮、麦冬，加虎杖、垂盆草、茵陈各10 g，服用2周。

2016年9月21日三诊：主诉小腿肌肉偶有痉挛、心慌、手抖，多汗诸症好转，纳食尚可，夜寐安，小便正常，大便不成形，每日3行，舌淡红，苔薄白，脉弦。复查甲功、血常规正常，肝功能ALT 41U/L、AST 35U/L、CK 1387U/L。给予更换甲巯咪唑片为丙硫氧嘧啶片，每日100 mg。

2017年10月5日四诊：诉小腿肌肉仍时有痉挛，大便不成形，每日2～3行，辨证属肝郁脾虚证。复查甲功及血常规无异常，肝功能CK 1036U/L。给予中药处方：太子参、麦冬、白术、茯苓、山药、白扁豆、白芍各10 g，甘草5 g，7剂每日2次。

2017年10月19五诊：无不适主诉，复查肝功能CK 88U/L。继续服用上方巩固疗效。

按：根据患者临床症状及检验，诊断明确，甲巯咪唑起始足量，给予甲巯咪唑片10 mg，每日3次，给予中药疏肝健脾、滋阴敛汗。服药2周后，患者自诉汗出减少，大便稍有不成形，而肝功能出现异常，故原方去浮小麦、龙骨、牡蛎及牡丹皮、麦冬等止汗敛汗之品，过用恐耗伤正气，加虎杖、垂盆草、茵陈保肝降酶。服药14剂后肝损好转，甲功正常，但CK升高，同时患者出现小腿肌肉痉挛现象，考虑与甲巯咪唑片相关，故改甲巯咪唑为丙硫氧嘧啶,给予丙硫氧嘧啶片100 mg每日2次。2周后复查CK仍然升高，考虑患者CK增高为抗甲状腺药物所致。肌酸肌酶主要存在于心肌、肝脏、骨骼肌中，《素问·痿论篇》“脾主身之肌肉”，故辨证从脾而论，给予参苓白术散加减健脾益气，服用2个月后CK正常。

案2：周某，女，30岁，2016年12月26日初诊：主诉怕热出汗、心慌手抖反复发作3年加重半年。患者3年前发现甲亢未正规治疗，现已停药半年余。近半年又感怕热出汗，心慌手抖，平素喜烦易怒，至门诊就诊。查甲状腺功能8项：TSH 0.006 uIU/ml，T3 >10 nmol/L，T4 283.5 nmol/L，FT3 44.12 pmol/L，FT4 >100 pmol/L，TRAb 39.53 IU/L，TGAb70.09 IU/ml，TPOAb >600 IU/ml；血常规未见异常，肝功能γ-谷氨酰基转移酶(γ-GT)57U/L(参考值7-50U/L)，CK 104U/L；甲状腺B超示甲状腺弥漫性病变，心电图示窦性心动过速。症见患者怕热，汗出较多，心慌手抖，大便次频，每日3～4行不成形，小便正常，纳食欠佳，夜寐安，舌质红、苔薄、脉弦。查体示甲状腺Ⅱ°肿大、质中、无压痛、可随吞咽上下移动，眼征(±)，指颤(+)，心率150次/min、律齐，未闻及杂音。中医诊断瘿病，辨证属肝郁脾虚证，西医诊断Graves病。处方： 甲巯咪唑片10 mg 每日3次，盐酸普萘洛尔片10 mg 每日3次。中药处方：柴胡6 g，白术、防风、陈皮、钩藤(后下)、夏枯草、白芍、连翘、薏苡仁、虎杖、丹参、五味子各10 g，龙骨(先煎)、牡蛎(先煎)各30 g，14剂水煎服，每日2次。

2017年1月9日二诊：症状明显改善，大便每日2行不成形。复查血常规未见异常，肝功能CK 153U/L，继服以上处方2周。

2017年1月23日三诊：诉大腿肌肉少许酸痛，大便仍未成形，每日2～3行，纳食少，夜寐可，舌质红，苔薄，脉弦，辨证属肝郁脾虚证。复查甲功TSH 0.12 uIU/ml，FT3 4.24 pmol/L，FT4 6.36 pmol/L；血常规正常，肝功能CK 366U/L。给予减量甲巯咪唑片15 mg 1/早。中药处方：太子参、白术、茯苓、山药、白扁豆、陈皮、白芍、车前子(包煎)、泽泻各10 g，薏苡仁30 g，甘草5 g，14剂水煎服，每日2次。

2017年2月6日四诊：患者诉肌肉酸痛明显缓解，大便成形，每日2行。复查甲功正常，肝功能CK 95 U/L，继服上方2周。

按：此为1例典型的Graves病甲亢病案，甲巯咪唑为治疗该病首选药物，首剂每日30 mg。患者平素喜烦易怒，有腹泻、便溏等症状，辨证属瘿病之肝郁脾虚证，治以疏肝健脾。二诊时患者诸症明显改善，但CK仍处于正常高界。三诊时复查CK高于正常值2倍，给予减半甲巯咪唑片用量，同时给予参苓白术散补益脾气，考虑患者腹泻依旧，给予车前子、泽泻利小便实大便，白芍调和肝脾。复查CK正常，继服2周巩固疗效。

2 讨论

现代医学对于抗甲状腺药物引起CK升高的报道少见，机理尚不完全明确。Hyeseon Kim[1]等报道了1例应用甲巯咪唑治疗Graves病后血清CK水平增加的案例，推断是由甲状腺激素迅速下降，导致相对甲状腺功能低下的状态，可引起一过性的CK升高，采用减量抗甲状腺药物剂量及补充甲状腺激素治疗，可有效降低CK水平及减轻临床症状。

中医学认为，脾主身之肌肉，指全身的肌肉都需要脾胃所运化的水谷精微来营养[2]，肌肉才能发达、丰满、健壮。《素问·阴阳应象大论篇》曰:“中央生湿，湿生土，土生甘，甘生脾，脾生肉，肉生肺，脾主口。其在天为湿，在地为土，在体为肉”，论述了全身肌肉功能的正常发挥与脾胃功能正常与否密切相关。

血清肌酸激酶主要存在于心肌、肝脏及骨骼肌中，与肌肉关系密切。故从脾论治抗甲状腺药物致Graves病患者CK异常，以健脾益气为治则，应用参苓白术散加减。参苓白术散首载于《太平惠民和剂局方》，是治疗脾虚泄泻或肺虚咳喘的常用代表方。临证去原方莲子、薏苡仁、砂仁及桔梗等渗湿之品，加白芍改人参为太子参。参苓白术散重点界限于“虚”和“湿”，2例患者均无“湿”表现，故去掉原方渗湿之品以“补”为主。结合患者肝郁脾虚体质，改人参为太子参，取其轻补脾胃之气；白术甘温兼苦燥之性，甘温补气，苦燥健脾，合太子参益气补脾功著；茯苓甘淡、健脾渗湿，与白术相伍，前者补中健脾、守而不走，后者渗湿助运、走而不守，二者相辅相成；山药，《神农本草经》有云：“补中，益气力，长肌肉。”白扁豆味轻气薄，与补气诸药共用效佳；麦冬合太子参有滋阴益气、生脉之益；白芍苦酸微寒，制肝以安脾；甘草甘温益气，加强全方补中益气之功又调和诸药。全方降低因抗甲状腺药物导致Graves病升高肌酸激酶的疗效可观。

随着现代医学的迅猛发展，作为现代中医学人，要敢于求真求异，利用西医各项检测技术拓展传统医学四诊范畴，将理化指标延伸为微观的症成为治疗的靶点，这才是科学传承中医药文化的正途[3]。