重症甲状腺功能亢进-心力衰竭-严重肝功能损伤一例并文献复习

廉 慧，阳洪波，郭潇潇，袁 涛，柴晓峰，邢小平，连小兰

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1保健医疗部 2内分泌科 3心内科，北京 100730

甲状腺功能亢进(简称甲亢)是由多种因素引起的甲状腺激素分泌过多所致的一种常见内分泌病，临床上以代谢率增高和神经兴奋性增高为主要表现。多见于女性，总体患病率约为1.3%，在年龄较大的女性中，患病率可升高至4%～5%[1]。重症甲亢可造成器官损伤，并可以危及生命，是一种罕见并发症。北京协和医院于2016年12月8日至2017年1月4日收治了1例重症甲亢患者，现报道如下。

临床资料

患者，女，26 岁，因 “心悸2年余，加重伴喘憋、下肢水肿10余天”于2016年12月8日收入北京协和医院。患者2014年夏天出现心悸、乏力、手抖、入睡困难。2015年8月开始出现活动耐量下降、易怒、怕热、多汗、便次增加，体质量下降5 kg。当地医院查甲状腺功能、心电图提示“甲亢、心房颤动(简称房颤)”，给予赛治、倍他乐克治疗5 d后出现手指发麻、腹胀，自行停药。2016年11月28日出现发热(Tmax 37.5 ℃)、心悸、胸闷、食欲下降，在我院急诊行ECG示房颤律，心室率>200 bpm。甲状腺功能：游离三碘甲状原氨酸 15.96 pg/ml(1.8～4.1 pg/ml)，游离甲状腺素8.110 ng/dl(0.81～1.89 ng/dl)，促甲状腺素<0.008 μU/ml(0.38～4.34 μU/ml)，促甲状腺素受体抗体10.58 U/L(<2.5 U/L)。胸片：双肺门影大。超声心动图：双房右室大；中度三尖瓣关闭不全；左室收缩功能轻度减低(左室射血分数52%)，下腔静脉增宽21 mm。给予艾司洛尔静脉泵入、地高辛0.2 g 静脉推注、心得安10 mg 每日3次控制心率。治疗后患者症状缓解。因担心药物不良反应，拒绝应用抗甲亢治疗药物。12月1日再次出现发热，Tmax 39 ℃，伴咳嗽、咳少量黄痰，双下肢水肿逐渐加重，加用丙硫氧嘧啶100 mg q 8 h、呋塞米、螺内酯、地高辛、心得安治疗，为进一步治疗入院。既往用药史：曾口服泰国减肥药物(具体不详)。月经史：近半年闭经。

入院查体体温 37.5 ℃，脉搏 90次/min，呼吸 22次/min，血压 116/65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，SpO298%(自然状态)，体质量62 kg。强迫半卧位，急性面容，眼球突出，Stellwag 征(+)，Graefe 征、Joffroy 征、Mobius 征(-)，巩膜可见黄染。甲状腺Ⅲ°肿大，质软，可闻及血管杂音。双侧颈静脉怒张，心脏听诊P2亢进，P2>A2，心律不齐，第1心音强弱不等，脉搏短拙，双肺呼吸音清，肝脏肋下3指，剑突下5指，双下肢至腘窝上重度浮肿。

实验室检查血常规：白细胞 5.37(3.50～9.50)×109/L，中性粒细胞绝对值3.04(2.00～7.50)×109/L，血红蛋白 118 g/L(110～150 g/L)，血小板 68(100～350)×109/L；尿常规+流式尿沉渣分析：尿胆原 33 μmol/L(3～16 μmol/L)，尿蛋白 痕量(阴性)，尿胆红素中量(阴性)；肝肾功能：总胆红素 53.6 μmol/L(5.1～22.2 μmol/L)，直接胆红素 35.0 μmol/L(0～6.8 μmol/L)，白蛋白 28 g/L(35～52 μmol/L)；B型脑钠肽 2051 g/L(0～100 μmol/L)；凝血：凝血酶原时间 16.4 s(10.4～12.6 s)，纤维蛋白原 0.87 g/L(1.8～3.5 g/L)，活化部分凝血活酶时间39.7 s(22.7～31.8 s)，D二聚体2.8 mg/L(0～0.55 mg/L)；超敏C反应蛋白 3.87 mg/L(0～3 mg/L)，血沉 2 mm/h(0～20 mm/h)；嗜肝病毒(-)。

影像学检查甲状腺超声：甲状腺腺体回声不均匀、减低，弥漫分布小片状低-无回声及条索状中-高回声，腺体内血流信号丰富。双下肢深静脉超声：未见明显血栓。心脏超声：双房增大；轻度二、三尖瓣关闭不全；左右室收缩功能轻度减低(左室射血分数 48%)；左室舒张末内径50 mm，下腔静脉17 mm，轻度肺高压(40 mmHg)。胸部CT平扫：右肺中叶及左肺下叶纤维条索影；上纵隔见钙化灶；心包少量积液；左侧胸膜局部增厚；甲状腺增大。

患者入院后病情变化及治疗甲状腺功能亢进方面：12月9日加用丙硫氧嘧啶(PTU)100 mg 每日3次，监测甲状腺功能，逐渐将PTU减为50 mg 每日3次。心力衰竭、房颤方面：给予呋塞米10 mg 每日2次静脉注射，监测体质量每日下降约0.5～1 kg，至体质量52 kg，监测患者喘憋、双下肢水肿、咳嗽、咳白痰症状明显减轻。继续心得安5 mg 每日3次→7.5 mg每日3次，监测患者心室率70～100次/min，因存在凝血异常，暂未加用抗凝。肝功能异常方面：监测心衰逐渐纠正的情况下胆红素仍进行性增高，总胆红素 169.4 μmol/L(5.1～21.2 μmol/L)，直接胆红素 136.9 μmol/L(0～6.8μmol/L)；血小板下降至 42×109/L；同时凝血功能异常加重：凝血酶原时间 19.1 s，活化部分凝血活酶时间 51.5 s，纤维蛋白原 0.56 g/L(1.8～3.5 g/L)，D二聚体6.7 mg/L(0～0.55 mg/L)。加用熊去氧胆酸胶囊(优思弗)250 mg 每日3次、多烯磷脂酰胆碱胶囊(易善复)456 mg 每日3次，氢化可的松100 mg 每日2次治疗1周，间断给予血浆输注对症，复查血常规血小板逐渐升高94(100～350)×109/L，凝血功能好转。营养方面：少渣或半流食，增加优质蛋白摄入如蛋羹、酸奶、豆腐脑等，予肠内营养乳剂(TP HE)(瑞高)500～750 ml/日，肠道耐受可。

转归给予以相关治疗后患者心功能逐渐改善，转氨酶及胆红素水平逐渐下降，病情平稳后出院，此后在我院甲状腺专科门诊规律随诊，目前日常活动无胸闷、喘憋的症状，下肢无水肿，心律转为窦性心律。2017年5月8日复查甲状腺功能：游离三碘甲状原氨酸 3.08 pg/ml(1.8～4.1 pg/ml)，游离甲状腺素1.256 ng/dl(0.81～1.89 ng/dl)，促甲状腺素<0.008 μU/ml(0.38～ 4.34 μU/ml)。肝功能：总胆红素 16.4 μmol/L(5.1～22.2 μmol/L)，直接胆红素 6.0 μmol/L(0～6.8 μmol/L)，白蛋白 43 g/L(35～52 g/L)。B型脑钠肽 48 ng/L(0～100 ng/L)。

多学科讨论

内分泌科：患者青年女性，病程较长，治疗不规律。既往曾口服泰国减肥药物，不除外该药物中含甲状腺激素(以前接诊过服用含甲状腺激素泰国减肥药导致甲亢的患者)，可能为甲亢的诱因。但本次患者促甲状腺激素水平下降，游离三碘甲状原氨酸、血清游离甲状腺素水平升高，同时促甲状腺素受体抗体水平升高，Grave’s病诊断明确。此次入院存在重症甲亢，合并甲亢心脏病、房颤、心力衰竭、肝功能损伤。患者肝损伤原因由多因素所导致。其中以甲状腺激素肝脏的毒性作用和心衰引发肝淤血为主。重症甲亢肝损伤时以黄疸表现为主，且黄疸的消除有滞后性。治疗方面，由于患者对甲巯咪唑不耐受，且患者为重症甲亢，建议抗甲状腺药物治疗首选丙硫氧嘧啶，一方面抑制甲状腺激素的合成，大剂量时同时抑制血清游离甲状腺素向游离三碘甲状原氨酸转化。治疗中监测甲功并调整丙硫氧嘧啶的剂量，最终以最小剂量维持治疗。在甲亢纠正、心衰改善及保肝治疗等共同作用下，黄疸可能在数月纠正。待心功能及甲状腺功能稳定后，再重新评估病情，决定后续是否行131碘治疗。

心内科：患者青年女性，病程2年，突出临床表现为活动耐量下降，近10余天上感后出现喘憋、端坐呼吸、咳白色泡沫痰，活动耐量进一步下降，查体有结膜黄染，颈静脉怒张，肝大，双下肢重度水肿，化验示B型脑钠肽显著升高，胆红素进行性升高，心脏超声诊断急性全心衰。结合患者甲亢病史，考虑甲亢性心脏病诊断明确。患者入院时存在严重的房颤，心室率大于200 bpm，同时心衰症状重，表现为左心射血分数保留的心衰及右心射血分数减低的心衰。根据2016年欧洲心脏病协会发布的心衰指南和房颤治疗指南，评估患者有抗凝治疗的指征，但患者存在严重的肝功能异常、凝血功能异常及血小板下降，故暂缓抗凝治疗。心室率控制方面，对于房颤合并心衰的患者，心室率控制目标为静息状态下80次/min以下，该患者加用普萘洛尔治疗后心室率控制满意(70～100次/min)。对于射血分数保留的心衰，血管紧张素转化酶抑制剂等治疗疗效并不确切，但患者同时存在右心射血分数减低的心衰，故目前加用普萘洛尔、呋塞米、螺内酯治疗心衰。治疗后患者体质量持续下降，下肢水肿、乏力、纳差等症状明显改善，夜间睡眠可平卧，考虑心功能不全的症状改善。目前因患者血压较低，未加用血管紧张素转化酶抑制剂，监测血压变化，可择期加用血管紧张素转化酶抑制剂对抗心室重构。

核医学科：目前甲亢、甲亢性心脏病、肝功能异常诊断明确，治疗上以尽快控制甲亢、缓解甲亢相关并发症为主要目标。患者一般情况差，应在药物控制病情、一般情况改善后再择期进行。同时应告知患者及家属131碘治疗可致甲状腺功能减退。

消化内科：病程中患者出现胆红素的进行性升高，转氨酶升高，血小板及凝血功能进行性下降，提示存在急性肝内胆汁淤积。甲亢合并肝内胆汁淤积的常见原因主要为右心衰导致肝淤血，但该患者在纠正心衰、肝淤血逐步改善的过程中出现胆红素进行性升高，不能用右心功能不全解释。考虑其肝损伤由甲亢导致。病程中胆红素水平的明显升高在丙硫氧嘧啶治疗之前，治疗过程中肝损伤无进一步加重，考虑肝损伤与该药物的使用无相关性。甲亢合并肝损伤的首要治疗为控制甲亢、纠正心衰，在此基础上可使用保肝治疗。目前无嗜肝病毒感染的证据，无明确长期用药史，暂不考虑嗜肝病毒及其他药物引起的肝损伤。治疗上以治疗原发病、改善心衰为主，同时给予保肝及对症支持治疗。

血液科：患者目前凝血功能异常考虑继发于肝淤血所致凝血因子合成障碍所致，活化部分凝血活酶时间可纠正支持该诊断，治疗上以控制原发病、输血浆对症治疗，可给予人凝血酶原复合物(康舒宁)10～20 U/kg 每日1次。病程中弥散性血管内凝血证据不足，若纤维蛋白原<0.7 g/L，可给予血浆、人纤维蛋白原输注。血小板减低考虑与甲亢病情相关，可行骨髓涂片检查，若病理示巨核细胞成熟障碍则免疫所致可能性大，可用糖皮质激素、人免疫球蛋白、促血小板生成素治疗；若病理提示骨髓抑制，则药物所致可能性大，需停用抗甲状腺药物。

肠内肠外营养科：少食多餐，少渣软食或半流食，增加优质蛋白摄入：蛋羹、酸奶、豆腐脑等；可给予瑞高500 ml/d分5～6次口服，适当加温，小口啜饮，若无不适可加量至800 ml/d。监测肝功能，若肝损上加重可改为肠内营养混悬液(TP-MCT)(康全甘)。

讨 论

患者为青年女性，病程初期出现高代谢表现：心悸、出汗、乏力、易怒、消瘦、闭经、手颤、便次增多、易饥多食、体质量下降；查体有眼球突出和甲状腺明显肿大；甲功异常、促甲状腺素受体抗体阳性。Graves病诊断明确，但治疗不规律。此次以严重的甲状腺毒症起病，临床突出表现为心血管系统受累及肝功能异常。且在心力衰竭纠正、房颤控制的情况下出现进行性加重的凝血功能异常。故该病例为典型的甲亢合并多系统受累的重症病例。

患者病程中存在房颤、心衰。甲状腺素可增加静息心率、血容量、搏出量及心脏收缩力导致高动力循环状态[2]。同时，在甲亢状态下，心脏前负荷增加，有效组织灌注相对不足，导致肾素-血管紧张素-醛固酮增加钠的重吸收而提高血容量，最终可导致心脏后负荷的增加。心房在高负荷条件下受到牵张后会释放心房钠尿肽，导致血管进一步收缩，肾素-血管紧张素-醛固酮系统进一步激活，最终导致心脏负荷增加，心力衰竭的发生。心衰的早期常出现舒张期心衰，表现为劳力性呼吸困难、组织间隙水肿。治疗方面除原发病的治疗外，主要为利尿，减轻心脏负荷以及抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活等对症支持治疗[3]。

同时，病程中患者出现胆红素的进行性升高，转氨酶升高，血小板及凝血功能进行性下降，在心衰症状纠正后，胆红素及转氨酶升高进行性加重。既往文献中提示甲亢患者合并肝内胆汁淤积的常见原因主要为右心衰导致肝淤血，同时甲亢状态下肝细胞需氧量增加[4]。如果此时肝细胞血流不能随之增加，肝细胞将持续处于缺血缺氧的状态，导致肝小叶中心区胆管走行的部位缺氧，由此出现黄疸[5]。且过量的甲状腺素本身可对肝细胞产生直接的毒害作用，均可导致肝损伤、胆汁淤积。肝损伤后甲状腺激素的灭活受到影响，导致游离甲状腺素增多，故肝损伤与甲亢二者之间可呈相互促进、相互加重的关系。药物也可引起肝功能损伤、胆红素水平升高。该患者病程中胆红素水平的明显升高为服用丙硫氧嘧啶之前，用药后肝损伤无加重，考虑肝损伤与抗甲状腺药物使用相关性不大。治疗方面，根据2016年日本甲状腺协会发布的甲亢合并肝损伤的治疗指南，甲亢合并肝损伤的首要治疗为纠正心衰，补充凝血因子及蛋白[6]，在此基础上可使用优思弗及复方甘草酸苷，胆红素的消除可能滞后。

本例患者因严重的肝功能损伤，疾病早期使用皮质激素。糖皮质激可抑制T4向T3转化，减少甲状腺激素的合成与释放，它还能够减少甲状腺激素的肠肝循环，有助于甲状腺激素的代谢。同时，在甲状腺功能亢进肝功能损伤患者中肾上腺皮质激素存在相对不足，亦为皮质激素使用指征[7]。在监测过程中发现患者糖皮质激素使用后甲亢症状逐步控制，胆红素水平无进行性升高，随访中发现患者胆红素水平在半年内回落至正常。

综上，本文报道了1例重症甲亢、有严重的心血管系统及严重肝损伤的患者。通过该例患者的诊治，我们总结了以下经验：(1)积极规律治疗原发病，有利于减少重症甲亢及甲亢危象的发生；(2)对于多系统受累的重症甲亢患者，严密监测出入量、体质量变化，及早发现胆红素升高、凝血功能异常并予以对症支持治疗十分关键。(3)甲亢合并严重的肝损伤，除纠正心衰、保肝及对症支持治疗外，早期使用糖皮质激素有助于重症甲亢的控制及肝脏的恢复。(4)甲亢患者伴重度肝损伤，胆红素的消除可能滞后。

本例患者甲亢除引起高代谢症候群外，还引起心血管系统、肝功能损伤，故病初存在多系统受累。因此在原发病治疗的基础上，应针对相关问题，整合各学科技术优势。在患者病程初期，除针对原发病治疗外，还应积极纠正心功能不全，控制心室律，纠正心律失常。在患者症状稳定阶段，加强对症支持治疗。出现肝功能损伤后积极寻找诱因，去除诱因，加强支持治疗。最终，患者原发病、脏器功能均得到恢复。