蝙蝠星状病毒在人兽共患潜力上的研究进展

何 洋向 蓉向 华陈 晶

星状病毒属星状病毒科，分为禽星状病毒属和哺乳动物星状病毒属。研究发现星状病毒存在于多种动物体内，包括蝙蝠、猫、犬、鸡、鸭、野鸟、猪、绵羊、小鼠和牛，并且首次报道了雀形目动物、单峰骆驼、牦牛、鼩鼱和鼠兔的感染[1]。其感染可引起人和多种动物的肠胃炎，也有研究表明星状病毒与部分动物的肝炎和肾炎有关，而最近研究显示星状病毒可引发禽的发育迟缓综合症和痛风[2-3]。目前研究发现星状病毒的分布具有广泛的地域性，而蝙蝠作为唯一能够飞行的哺乳动物，其携带的星状病毒更显示出广泛的分布。自2008年以来，已在越来越多的地区发现不同种类蝙蝠携带星状病毒，研究中揭示了蝙蝠星状病毒(Bat astrovirus,BatAstV)遗传的多样性，并发现一些BatAstV形成新的进化簇，而这些存在是否带有人兽共患的能力还有待进一步研究。本文就近年来蝙蝠中星状病毒相关研究及星状病毒中存在的人兽共患潜力进行综述，为后续BatAstV的研究提供参考。

1 蝙蝠星状病毒

蝙蝠星状病毒的基因组BatAstV基因组为小于7 000 nt的单股正链RNA病毒，编码ORF1a、ORF1b和ORF2 3个依次相连的开放阅读框，且可存在部分重叠区域。ORF1a和ORF1b编码病毒复制必需的非结构蛋白，它们之间的移码允许ORF 1同时编码蛋白酶和RNA依赖RNA聚合酶(RNA—dependent RNApolymerase，RDRP)。ORF 2编码病毒衣壳蛋白，且在构建载体克隆ORF2中可进行体外病毒样颗粒的组装[4]。

蝙蝠星状病毒在全球的流行情况自2008年以来，全球有不少地区做了对蝙蝠星状病毒流行情况调查，在诸多研究中有不少新的星状病毒的发现，显现出BatAstV极高的遗传多样性。2008年Chu DKW等[5]在香港对9个种类蝙蝠进行捕抓并通过直肠和咽喉拭子采样进行检测，检测结果发现9个种类的蝙蝠有7种携带星状病毒，总体感染率达46%(116/262)，直肠采样星状阳性率远大于咽喉采样阳性率，且咽喉采样显示阳性的蝙蝠几乎都来自直肠采样的阳性蝙蝠，同时也说明了星状病毒在蝙蝠上传播主要方式是排泄物传播[5]。同时通过对77个BatAstV基因序列的分析发现其中的72个基因共同组成新的星状病毒组，且发现2个基因在系统发育上与人类星状病毒(Human astrovirus, HAstV)相关[5]，与之类似的是Xiao J等[7]的研究中检测出5种BatAstV在系统发育上与人、水貂以及绵羊的星状病毒相关；Fischer K等[12]的研究中检测到2个BatAstV的序列，一个与狐狸星状病毒相似度最高，另一个与HAstV紧密联系；Lacroix A等[13]的研究中检测到3种BatAstV对比蹄类和豪猪的星状病毒存在较高的氨基酸相似性，且有另外2个序列与小鼠星状病毒发生聚集；同样在Han HJ等[16]研究中有3个序列分别与猪、小鼠、大鼠星状病毒发生聚集。2009年Zhu H C等[6]为了进一步了解中国更多地区BatAstV的流行情况，对来自各个自然栖息地的20种蝙蝠进行肛门拭子采样。检测结果分析显示BatAstV阳性率为44.8%，并发现不同采样点之间的检测结果并没有明显的差异，但Xiao J等在研究提出不同采样点对于同种蝙蝠的星状病毒检测阳性率存在较大差异。Zhu HC等[7]同时发现不同种类蝙蝠之间的检测阳性率有着显著的不同，其中阳性率最高的为93%，与其他种类的阳性率之间存在较大跨度，之后在Hu B[10]等人的研究中也证实了这一点。 Zhu HC等而后通过系统发育树的建立揭示了星状病毒遗传的多样性，并根据系统发育树分支分组检测到的星状病毒，发现不同组星状病毒之间有不同程度的宿主限制，有些病毒只在特定属的蝙蝠中发现，而有些病毒存在于诸多蝙蝠属[6]，同样发现在Hu B等、Lacroix A等和Han HJ等人研究中提到。2011年Xiao J等为了进一步了解BatAstV的遗传发育信息，对华南地区的9种蝙蝠进行了检测分析，结果显示BatAstV的阳性率只有9%，阳性率最高的为长翼蝠，这一结果与支持了Chu D K W等在同一种类蝙蝠高检出率的结果[7]。2012-2013年Kemenesi G等[8-9]对匈牙利BatAstV基因序列分析，发现部分BatAstV形成新的系统发育分支，更加证明了星状病毒遗传的多样性。2014年Hu B等[10]对2008-2012年间采集的蝙蝠肛门拭子样本进行检测，并在3个蝙蝠物种中首次检测到星状病毒，同时研究中来自6个蝙蝠物种7个样本均出现了多种星状病毒共感染的现象。Dufkova L[11]等对于捷克共和国采集样本的检测，也在另外6个蝙蝠物种中首次检测到星状病毒，并通过系统发育树分析检测到的星状病毒，发现除一特例外，其他在系统发育上属同一组。2016年Fischer K等[12]为了更好地理解BatAstV的传播动向，对德国部分地区的蝙蝠进行检测，分析得出来自不同地区相同种类蝙蝠的星状病毒序列相似性远大于在相同地区不同种类蝙蝠之间星状病毒序列相似性。同年，Lacroix A等[13]填补了BatAstV在老挝和柬埔寨流行情况的空缺，并通过系统发育分析显现出BatAstV不同程度的宿主限制及序列分析显示高相似于其他哺乳动物的结果，再次丰富了关于BatAstV的研究。之后Rougeron V[14]等在中非对BatAstV病毒的检测分析发现检测为阳性44 个样品来自五个蝙蝠物种，并且其中的43个序列聚集于被认为有宿主限制的4个BatAstV组中，研究揭示了星状病毒遗传多样性和低宿主限制性。而2017年Halczok TK等[15]研究分析表明检测到的星状病毒聚集为3组，并分别对应3个采样点。借此得出星状病毒主要在局限范围内宿主间传播的结论，同时认为不同区域间高相似度序列的出现是偶然发生跨区域传播的结果。而后，Han HJ等[16]在相同时间同个采样点对两种蝙蝠采样检测结果显示，在其中一种存在阳性结果情况下，另一种为全阴性，并未观察到跨物种传播的现象，但检测中同时存在与其他动物星状病毒发生聚集的BatAstV序列，可见关于星状病毒跨物种传播的机制还有待进一步研究。同年，Seltmann A[17]等在对人类改造的热带雨林中的蝙蝠进行星状病毒检测发现，相对旱季，雨季刚开始时星状病毒的检出率明显偏高，同时提到体弱的蝙蝠更容易脱落病毒。而Mendenhall I H等[18]的研究发现，相对成年蝙蝠，幼年的蝙蝠中星状病毒的检出率明显增高。2018年Amoroso MG等[19]研究中再次显示出星状病毒遗传的多样性，检测到的星状病毒同一性各异，并在系统发育上各自与前人研究中的星状病毒发生聚集。同年，Hoarau F等[20]在莫桑比克的蝙蝠进行星状病毒的检测，在马约特岛收集的79份样品检测结果都为阴性，其中暗含着BatAstV怎样的传播关系还有待挖掘。

星状病毒在2009版的ICTV报告只有6种，包括1种蝙蝠星状病毒，2011版增加到了19种，而蝙蝠星状病毒占了7种[21]，在2017年ICTV发布的星状病毒数据中，蝙蝠的星状病毒就达到了13种[22]，这说明蝙蝠病毒发现的速度之快，感染蝙蝠病毒的种类之多。

2 星状病毒人兽共患潜力

星状病毒相关的疾病自1975年Appleton H和Higgins P G[23]在患肠胃炎婴儿粪便中发现星状病毒以来，就不断有星状病毒导致胃肠炎的报导，其中包括人类、羔羊、火鸡、猪、水貂、猎豹。而后来的研究发现星状病毒还和其他疾病相关，比如鸭的肝炎[24]、鸡的白鸡综合症和发育迟缓综合征[2,25]、牛和羊的脑炎[26-27]、雏鹅的痛风[3]。

星状病毒的多样性自星状病毒在人类粪便中被发现以来，陆续在蝙蝠、猫、犬、鸡、鸭、鹅、野鸟、猪、绵羊、小鼠、牛、水牛、单峰骆驼、牦牛、猎豹、鼩鼱和鼠兔中被发现，这些星状病毒在系统发育上形成多个分支，并且感染名单有继续扩大的趋势，意味着分支也将随之丰富。而在这些感染的物种中，又不断有新的星状病毒的发现，比如Farkas T等[28]研究中的小鼠星状病毒、Liao Q等[29]研究中的鸭星状病毒、Wan CH等[30]研究中的鹅星状病毒、Guan TP等[31]研究中的牛星状病毒。可见，星状病毒宿主广泛性和基因多样性造就了其本身的多样性。

星状病毒跨物种的可能星状病毒的多样性中伴随着基因重组，而一些重组事件揭示了其跨物种传播的可能性。星状病毒的基因重组除发生在蝙蝠外，也在其他很多动物中被发现。比如Rivera R等[32]利用重组分析发现，人类和加利福尼亚海狮星状病毒之间可能已发生重组，2个谱系可能在将来的某一点上能够感染同一宿主；Lau SK等[33]报道了一株完整的猫星状病毒(FASTV2)，序列分析表明，FASTV2是一种与人类星状病毒密切相关的新的FASTV基因型；猪星状病毒1-3的序列分析发现，其与水貂星状病毒和HAstV联系相对于与其他猪星状病毒更加密切[34]；而HAstV中的MLB和HMO进化支也表现出与动物星状病毒有着更高相关性[35]；后续也有很多研究检测到的一些星状病毒与其他动物星状病毒有更高的相关性。更加值得关注的是，Karlsson EA等[36]在非人类灵长类动物粪便中检测到HAstV。虽以上这些研究中只有少部分的星状病毒表现出跨物种的可能，但无一不挑战星状病毒感染具有物种特异性的观点，而其中一些更是表现出人兽共患的潜力。

3 结 语

综上所述，各地BatAstV检测显示出其分布的广泛性，而在不久前我们对蝙蝠病毒进行宏基因组分析的时候也发现星状病毒的存在。分布广泛性增加了病毒与其他动物接触的可能，而在不少研究中提到BatAstV不同程度的宿主限制及与其他物种星状病毒发生聚类，其中低宿主限制性的存在结合病毒重组聚类的多样性，极大程度地提升了BatAstV传播能力，意味着其可能在某个点上进行跨物种传播。而其脱落机制及传播动向虽研究尚少，但对评估其传播潜力有着很大的帮助。虽然蝙蝠受星状病毒感染并不引发临床症状，但作为感染多宿主的病毒，其能引发其他动物相关的一些疾病，虽之前认为星状病毒的感染具有物种特异性，疾病的传播也受之限制，但越来越多的证据证明其有跨物种传播的可能并有人兽共患的潜力，这表明我们应该更加重视对于星状病毒的研究。