经导管主动脉瓣置换术后抗栓治疗的研究进展

左文杰 综述，马根山 审校

经导管主动脉瓣置换术（TAVR）现已成为治疗重度、症状性主动脉瓣狭窄的一项重要治疗方法，特别是作为外科手术禁忌患者的首选治疗，并且将越来越多地应用于外科手术高危甚至是中危的患者[1-3]。然而，在评价TAVR 临床价值的同时，术后并发症尤其是脑卒中以及出血也应得到关注。由于进行TAVR 的患者年龄较高且多存在合并症，情况复杂，另一方面受临床证据的不足所限，因此如何为此类患者制定合适的抗栓策略，平衡卒中与出血的风险，是目前研究与讨论的重点。

1 脑卒中与出血事件

脑卒中与出血是TAVR 的常见并发症，PARTNER2A 和SURTAVI 试验显示，在外科手术中危的患者中，TAVR 术后30 天脑血管缺血事件发生率为5%左右，主要出血事件发生率约为10%～12%[4-5]。由于进行TAVR 治疗的患者年龄较大且多有心房颤动或冠状动脉疾病等合并症[6-7]，患者形成血栓的几率较高，与此同时常规进行抗凝或抗血小板治疗也会增加其出血的风险。有大型队列研究表明，TAVR 术后急性（术后24 小时内）脑血管事件与球囊后扩张以及瓣膜移位或栓塞相关，而亚急性（术后1～30 天）脑血管事件受新发心房颤动的影响[8]。

TAVR 术后早期出血并发症多为穿刺部位出血，可能与使用较大尺寸的输送鞘管、高龄患者股动脉的扭曲病变以及操作技术等因素有关。但并不是所有出血都来源于穿刺部位，晚期出血可能受合并症以及服用药物的影响。有研究显示，TAVR 术后主要晚期出血并发症发生率约为5.9%，其中胃肠道并发症（40.8%）、神经系统并发症（15.5%）以及摔伤（7.8%）是其中最为常见的类型[9]。而Piccolo 等[10]在进行五年随访后发现，非穿刺部位出血相较穿刺部位出血具有更高的死亡风险。

2 抗血小板治疗

在绝大多数临床研究中，临床医生在TAVR 后普遍采用的是阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗（DAPT）。2017 年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）在指南更新中推荐，对于没有口服抗凝药物使用指征的人群，TAVR 术后6 个月内可以使用阿司匹林+氯吡格雷进行双联抗血小板治疗，推荐等级为Ⅱb 类，证据级别为C 级[1]。类似的是，欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲心胸外科协会（EACTS）在2017 年瓣膜性心脏病管理指南[11]中提出，TAVR 术后应考虑维持双联抗血小板治疗3～6 个月，以及在没有其他原因需要口服抗凝药的患者中进行终身的单一抗血小板治疗，推荐等级为Ⅱa 类。此外，在出血高危的情况下可以考虑TAVR 术后的单一抗血小板治疗，但其为Ⅱb 类推荐。国内专家共识也指出，为了降低脑卒中发生率，TAVR 术后3 个月内应进行双联抗血小板治疗[12]。

然而此前进行的小样本试验似乎表明单用阿司匹林治疗的效果并不劣于DAPT，甚至有减少血管并发症的趋势[13]，也有Meta 分析得出了类似结果[14-15]。一项来自意大利的纳入439 例患者的回顾性研究显示，两种治疗方案在有效性上并无明显差异，且单用阿司匹林可能成为高龄、出血高危患者的替代方案[16]。ARTE 研究[17]作为比较单用阿司匹林与DAPT 在TAVR 术后安全性与有效性的随机对照试验，总共纳入了222 例患者，以相同的比例随机分配至两类治疗组。结果显示两种治疗在术后90天死亡、卒中以及短暂性脑缺血发作（TIA）发生率上并没有明显差别，但DAPT 组患者发生主要或危及生命的出血事件概率（10.8%）要高于单用阿司匹林组（3.6%，P=0.038）。尽管大部分研究结果指出单用阿司匹林不劣于DAPT，甚至在安全性上占优，然而由于ARTE 研究受到干扰以及目前缺少大样本研究，关于两种治疗方法的优劣还需要进一步的讨论[18]。

3 心房颤动与抗凝治疗

心房颤动是常见的心律失常，多见于老年患者。重度主动脉瓣狭窄需要进行TAVR 的患者常常就已合并心房颤动，且术后新发心房颤动也是TAVR 常见的并发症之一。2015 年FRANCE-2 试验结果显示，约有25.8%的患者在进行TAVR 前就已患有心房颤动，而术后新发心房颤动发生的概率约为6%[19]。无论是术前就患有心房颤动还是术后新发，两者均明显增加术后患者的死亡率[7,19]。有Meta 分析就指出，术前就已存在的心房颤动与TAVR 术后出血独立相关，可能来自于抗凝治疗的影响[20]。因此，选择合适的治疗方案平衡卒中与出血风险显得尤为重要。

关于心房颤动患者TAVR 术后的抗栓治疗，目前缺乏足够临床证据以及明确的指南推荐。在TAVR 术后联合使用口服抗凝与抗血小板药物似乎更为合理，但至今并没有数据证实这一点。在原有的抗凝治疗基础上再添加抗血小板药物，随之而来的可能是出血风险的增加。专家共识则指出在华法林联合使用低剂量阿司匹林后，应当避免再使用其他抗血小板药物如氯吡格雷等[21]。但最近的研究数据显示，心房颤动患者在TAVR 术后单用口服抗凝药物可能更为安全有效。2016 年发表的一项多中心研究发现，与单独使用口服抗凝药相比，在其基础上添加一种或者两种抗血小板药物均不能减少卒中、主要不良心血管事件（MACE）以及死亡率，却使出血事件的发生率明显增加[22]。

与传统的维生素K 拮抗剂（VKA）相比，近年来新型口服抗凝药（NOAC）已被证实更为安全、有效[23]。然而一直没有临床数据证明其在心房颤动患者TAVR 术后抗栓治疗中的作用。在Seeger 等[24]2017年发表的一项包含617 例患者的研究中，首次比较了阿哌沙班与VKA 在心房颤动患者TAVR 术后使用的结果。数据显示术后随访一年后，心房颤动与全因死亡率的升高明显相关，尽管两类药物在卒中风险上的差异不具有统计学意义，但阿哌沙班的术后30 天安全终点发生率（13.5%）明显少于VKA 组（30.5%，P＜0.01）。

4 生物瓣膜血栓

近年来有研究表明术后生物瓣膜会产生亚临床血栓，在多排CT 下表现为瓣叶活动度下降等[1]。Makkar 等[25]发现TAVR 和外科手术所使用的生物瓣膜都出现瓣叶活动度下降，而口服抗凝治疗似乎能够减少这一事件发生的几率。一项发表于2016年的大型研究表明生物瓣膜血栓的发生率约为7%，接受华法林抗凝治疗似乎能够预防瓣膜血栓[26]。Sondergaard 等[27]对其进行研究后发现相较于抗血小板或无抗栓治疗，口服抗凝药物对于瓣膜血栓的预防效果更佳。随着血栓的进展，存在发生瓣膜血液动力学退化（VHD）的可能。尽管该研究中VHD 并没有出现，但并不能排除长期随访中发生的可能性。

Chakravarty 等[28]在对于来自RESOLVE 研究及SAVORY 研究的890 例患者进行分析时发现，服用抗凝药物（包括华法林和NOAC）的患者发生生物瓣亚临床血栓的比例约为4%，远远小于接受DAPT组的比例（15%，P＜0.0001）。且进一步的随访显示，尽管卒中比例与瓣叶活动度是否下降无关，但生物瓣亚临床血栓可能造成TIA 以及TIA 与脑卒中总和比例的上升。考虑到生物瓣膜血栓等因素，2017 年ACC/AHA 在瓣膜指南更新中建议，出血风险较低的患者在TAVR 术后需要使用VKA 至少3 个月使国际标准化比值（INR）达到2.5，推荐等级为Ⅱb 类，证据级别为B-NR[1]。

5 降低栓塞风险的其他措施

除了调整抗栓方案平衡栓塞与出血风险外，还可采用其他措施来降低进行TAVR 的患者发生栓塞的风险。为了保护大脑，降低栓塞的风险，栓塞保护装置（EPD）在未来可能成为一种预防手段。目前关于EPD 的随机对照试验不多，样本数量有限。SENTINEL 试验中EPD 并没有显著降低神经系统不良事件的发生率，但其安全性以及对栓子捕获的能力得到了临床数据的佐证[29]。而随后一项来自德国的纳入802 例患者的研究却显示，与不进行保护措施相比，使用EPD 能够显著性减少卒中事件的发生，从4.6%降低至1.4%（P=0.03）[30]。关于未来TAVR手术中是否推广使用EPD，还需要进一步的上市后数据和反馈。此外，随着左心耳封堵术（LAAC）的不断发展，其也将成为心房颤动患者进行TAVR 术后抗栓治疗的有力替代，特别是适用于出血高危、不能耐受抗凝治疗的患者。目前已有小样本研究提供了LAAC 与TAVR 联合使用的安全性数据[31]，接下来仍然需要更多的大型临床研究对这一方面进行探索与评估。

6 结语

TAVR 术后的抗栓治疗目前仍处于经验性选择阶段，指南中也未提出明确的建议。伴随着TAVR技术的进一步发展，如何优化术后抗栓方案将成为未来讨论与研究的热点。而患者的自身情况、有无心房颤动以及生物瓣膜血栓等因素无疑增加了抗栓治疗的复杂性。相信在更多高质量的研究结果发表后，能为接受TAVR 的患者找到兼顾栓塞与出血风险的平衡点，提供个体化治疗。