泛血管疾病综合防治科学声明

杨靖，王克强，霍勇，王拥军，葛均波，代表《泛血管疾病综合防治科学声明》工作组

1 背景

随着我国社会经济的高速增长和工业化水平的提高，居民生活方式和居住环境发生巨大改变，整体预期寿命的延长带来人口的老龄化，我国的疾病负担转变为慢性、非传染性和老年性疾病为主，其中心血管疾病已成为我国居民的首要死因[1]。2016年，我国居民心血管病死亡总数为397.5 万，占总死亡数的41.1%，以缺血性心脏病、缺血性卒中和外周动脉疾病（PAD）为代表的动脉粥样硬化疾病迅猛增长[2]。面对日益严峻的流行形势，我国政府高度重视血管疾病的防控，近年连续发布《“健康中国2030”规划纲要》、《“十三五”卫生与健康规划》、《健康中国行动（2019—2030 年）》等文件为心血管疾病的防控提供政策性指导，对心血管疾病的研究、防控策略的制定和疾病增长的遏制起到了巨大的推动作用。

然而，目前的血管疾病是按照供血的靶器官分别进行研究和治疗的。尽管不同器官的血管有其结构和功能的特殊之处，但因为拥有相似的危险因素和防治措施，国内外学者逐渐认识到按单个部位进行研究和治疗的局限性，提出从系统性和整体性的角度理解和研究此类疾病[3]。1990 年，国内学者曾提出“血管树”的概念，尝试运用系统生物学方法开展血管性疾病研究[4]；国外学者于上世纪末，进一步提出“血管网络”的概念。2002 年Peter Lanzer 和Eric J.Topol 两位学者基于对血管性疾病系一类系统性疾病的统一认知，首次提出“泛血管疾病（panvascular diseases）”的概念[5]，从而奠定了“泛血管医学”的学科基础。国内泛血管医学方兴未艾。2015 年，国内第一个泛血管医学研究院在复旦大学建立。2018 年6 月，中国泛血管医学联合协作组于第十二届东方心脏病学会议期间成立，同年8月《泛血管医学——概念及常见疾病诊治》出版。直到2019 年5 月《中国泛血管防治蓝皮书2018》发布，我国泛血管医学不断从各个层面逐步推进、研究和探索泛血管疾病的有效防控策略。

2 泛血管疾病定义

泛血管指人体的血管系统，是动脉、静脉、淋巴管等所构成的一个复杂网络，是机体重要器官的“灌溉渠”和人体健康的“生命线”。泛血管疾病是以血管病变（其中95%为动脉粥样硬化）为共同病理特征，主要危害心、脑、肾、四肢及大动脉等重要器官的一组系统性血管疾病[6]。广义的泛血管疾病还包括小、微血管、静脉以及肿瘤、糖尿病和免疫相关的血管疾病。泛血管疾病概念从人体结构与功能相统一的整体观出发，用系统生物学的方法，多维度地探索血管疾病的发生发展规律。

3 泛血管疾病防治理念

虽然心血管系统是一个复杂的网络系统，但是从胚胎发生上，动脉、静脉、微循环血管和淋巴管都源于血岛分化出的原始血管细胞。泛血管疾病存在共同的危险因素包括高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟和肥胖等。动脉粥样硬化是泛血管疾病的主要病理改变，主要表现为血管内膜脂纹、纤维斑块或粥样斑块形成，主要累及大动脉、中动脉，并继发斑块出血、斑块破裂、血栓形成、动脉瘤破裂和动脉粥样硬化性狭窄等病理改变。泛血管疾病治疗方案也相似，包括改善生活方式、控制危险因素、抗动脉粥样硬化药物、抗血栓药物，血管腔内介入，以及外科血管旁路移植手术等。不论血管起源，还是防控策略，泛血管疾病的具有整体相似的共性特征，因此从系统生物学角度，来重新和统一认识血管性疾病的发生、发展规律及特征具有重要意义。

泛血管疾病是系统性疾病，防控理念体现共性和个性的统一，即系统性防治和血管病变的针对性干预的统一。系统性防治是从血管性疾病的发生、发展规律及特征入手，从单个器官的筛查转变为综合危险因素和多血管病变进行评估和危险分层，对系统性因素进行整体防控，强调多学科合作和跨学科整合的新型疾病管理模式，为患者提供更为全面的综合治疗。在此基础上，对血管病变的针对性干预主要是对症状性血管部位和靶器官的并发症进行规范性治疗，治疗策略还要考虑个体临床状况和合并症进行制定。

4 泛血管疾病研究进展

泛血管疾病领域的研究在最近几年内在多个方面突飞猛进，本文将从危险因素、病理生理、诊断和治疗等方面的突破性研究进展作简要叙述。

空气污染作为新的心血管疾病危险因素，其危害已超过某些传统危险因素[7]。空气污染可导致全球19%的心血管死亡，其中包括23%的缺血性心脏病死亡和21%的中风死亡[8]，而对于合并高龄、糖尿病的易感人群，空气污染导致的心血管死亡率更高。《新英格兰医学杂志》报道PM10和PM2.5浓度升高10 μg/m3，每日心血管死亡率分别上升0.36%和0.55%[9]。空气污染导致心血管疾病死亡率升高的机制尚不清楚。有研究发现空气污染与冠状动脉（冠脉）粥样硬化的严重程度相关，冠脉钙化积分随着PM2.5年均浓度每升高而增加[10]，并且PM2.5的浓度升高与CT 血管造影（CTA）中斑块易损性的风险增加显著相关[11]。目前认为空气污染通过氧化应激、炎症和内皮功能损伤机制与动脉粥样硬化相关[12]。

炎症或免疫途径在心血管危险因素和血管壁粥样硬化病变之间发挥桥梁作用[13]。近年的研究表明，动脉粥样硬化的进程不仅和局部炎症反应有关，也与全身性或远隔部位的炎症反应有密切的关系。急性呼吸道感染，比如流感和肺炎，均显著增加心肌梗死的发病率[14-15]。而感染治疗后遗留在循环中远隔部位的隐性感染，能再次触发炎症反应，并引起斑块的不稳定。这些远隔部位的病原微生物产物可充当“开关”作用，尤其是慢性和间断性的感染，一方面促进粥样硬化病变的进展，另一方面诱发急性斑块事件[16]。

泛血管疾病的临床研究离不开影像学的快速发展。近年来，在传统的无创和介入影像基础上，不断涌现出的多模态影像融合[17]、分子影像、人工智能等新技术极大地提高我们对泛血管疾病的认知，尤其是检测炎症的影像学技术在泛血管疾病的诊断、风险预测和指导治疗的全程也发挥着越来越重要的作用。18F-NaF 在冠状动脉斑块中摄取与斑块的微钙化、正性重构、坏死核心等高危特征，具有显著的相关性[18-19]。血管周围脂肪组织（PVAT）与血管壁的相互作用在动脉粥样斑块发生、进展、炎症活动中发挥非常重要的调控作用[20]。CT 检测的PVAT 衰减指数能作为非常敏感和特异的参数反映脂肪细胞的大小和脂质的含量，并与斑块易损性和血管的炎症状态显著相关[21]。PVAT 衰减指数升高（≥-70.1 HU）能预测心脏死亡和全因死亡风险[22]，有望成为新的危险分层标志物并指导个体化的二级预防措施。冠状动脉PVAT 衰减指数升高与斑块18F-NaF高摄取显著相关[23]，表明在人体内斑块炎症激活与PVAT 炎症密切相关。影像组学技术能显著提高对高危斑块的分辨能力[24]。影像组学结合机器学习的方法显著提高了对主要不良心血管事件（MACE）的预测能力。目前以深度神经网络为代表的人工智能技术虽然进入泛血管疾病领域晚于其它疾病，但我们相信未来人工智能在影像识别[25]、风险预测[26]、辅助介入诊疗[27]中具有广阔的应用空间，将极大提高我们对泛血管疾病的认知，并改变临床实践[28]。

对于急性动脉粥样硬化血栓事件，双联抗血小板治疗显著优于单用阿司匹林[29-31]。然而曾有心肌梗死病史的患者病情稳定后，长期接受标准治疗仍残余较高的心血管事件风险[32-33]。为解决这个问题，近年来诸多大型研究从血脂、血栓和炎症的“残余风险”进行了多方面的探索。

具有里程碑意义的CANTOS 研究首次证实了白细胞介素（IL）-1β 抗体卡那单抗可显著减少动脉粥样硬化疾病合并高C 反应蛋白（CRP）人群复合终点事件风险[34]。在另外一个抗炎治疗的研究——CIRT 研究中却未发现低剂量甲氨蝶呤能降低血清炎症因子的水平，也未降低心血管事件的风险[35]。这两项研究明确了以高敏C 反应蛋白作为“残余炎症风险”的标志物，证实了以IL-1—IL-6—CRP 信号通路作为靶点来治疗动脉粥样硬化疾病的可行性。

以他汀类药物为代表的降脂治疗措施可显著降低冠心病[36]和外周血管疾病[37]患者的不良心血管事件率。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）拮抗剂的出现改变了他汀使用后血脂达标但仍残留有较高事件风险的现状。FOURIER 研究和ODYSSEY OUTCOMES 研究均证实，PCSK9 拮抗剂不仅能大幅降低LDL-C 的水平，而且能显著降低了MACE 风险，尤其是alirocumab 组将全因死亡风险降低15%[38-39]。在这些研究的亚组分析中，依洛优单抗为外周血管疾病患者带来显著的心血管获益[40]，alirocumab 可降低多处血管病变的全因死亡率[41]。

对于残余血栓风险，强化抗血栓的策略可能使患者获益。一种方向是增加药物种类。CREATIVE研究显示，对于存在氯吡格雷低反应的冠脉介入术后高风险患者，加用西洛他唑的三联药物方案比双联抗血小板方案显著降低主要复合终点风险45%，而未显著增加大出血的发生[42]。ATLAS ACS 2-TIMI 51 研究对急性冠脉综合征进行了增加抗凝药物——利伐沙班的探索，研究结果显示利伐沙班治疗显著降低心血管死亡风险达20%[43]。另一方向是延长双联抗血小板时间。但是对于急性冠脉综合征或介入术后后长期稳定的冠心病患者，双联抗血小板治疗的持续时间一直存在争议。延长双联抗血小板治疗至1 年以上可显著降低心肌梗死和支架内血栓风险，但同时显著升高大出血和非心脏性死亡风险[44]。综合考虑血栓形成和出血风险及药物的选择成为解决此矛盾的关键。在CHARISMA 研究中，氯吡格雷联合阿司匹林相比阿司匹林单药对肢体缺血事件没有获益[45]。PEGASUS-TIMI 54 研究表明，加用替格瑞洛可显著降低心肌梗死后1～3 年的主要终点事件风险，不增加非致死性颅内出血或致死性出血，并且可减少外周动脉疾病亚组的急性肢体缺血或周围缺血的血管重建风险35%[46-47]。目前最大规模的随机研究——COMPASS 研究显示，与单用阿司匹林组相比，利伐沙班联合阿司匹林可显著降低高危且稳定动脉粥样硬化人群的主要终点事件、心血管死亡、冠心病死亡及卒中风险，提高生存率达18%[48]。不论是急性冠脉综合征[43]，还是稳定性冠心病[49]，利伐沙班均能显著降低MACE 和心血管死亡风险。并且COMPASS 研究亚组分析显示，低剂量利伐沙班能显著降低卒中的发生率[50]，降低下肢动脉疾病患者主要不良肢体事件和并发症的发生率[51]。联合用药还能增加多处血管病变患者的净获益（心血管死亡、卒中、心肌梗死、急性肢体缺血、截肢和大出血）[52]。

5 目前存在的问题

由于学科的细分，以冠脉疾病、卒中、PAD 为代表的泛血管疾病等被列入不同的学科，由心血管内科、神经内科、心脏外科、神经外科、血管外科、放射科等不同科室分别进行管理。各个学科过度关注局部的病变，而忽视全身系统性血管病变的问题，导致不同学科对同一种疾病的诊治策略产生显著的差异。在流行病学数据方面，我国泛血管疾病的总体流行病学和中青年人群的早期预防数据尚待完善，目前尚无泛血管综合评估和危险分层预测模型。此外，对血管性疾病尤其是动脉粥样硬化及其器官损害等研究，大部分注重微观机制，缺乏宏观机体的系统考虑。我们对于多血管疾病的认知和治疗策略主要来源于注册研究和亚组分析，缺乏针对多血管疾病的随机对照临床试验。指南也缺乏对多部位血管的筛查和防控策略的指导。因此，建立泛血管疾病的基础研究、转化平台和临床研究相结合的三位一体跨学科体系，显得尤为必要和紧迫。

6 建议和倡议

6.1 构建泛血管疾病的防治平台

（1）加强卫生服务体系建设：完善国家慢性病管理监控网络，推动泛血管疾病作为主要慢性病管理目标纳入三级诊疗体系，建立跨学科合作和协调的机制；鼓励建设三级泛血管疾病医联体，建立疾病专科门诊和多学科诊疗流程，以提高医疗体系的资源使用效率为主要目标，减少泛血管疾病患者的漏诊、误诊和不必要的会诊及转诊，提高患者的生活质量和泛血管疾病的防治水平。（2）加强人才队伍建设：以全科医生为重点，学习泛血管疾病的理念和防治策略，培养交叉领域和跨界复合型人才；推动泛血管疾病科室的规范化培训体系建设，完善毕业后医学教育工作；对专科医生推行泛血管疾病的理念和操作技能的应用。（3）加强患者管理：提高以社区为核心的泛血管疾病患者的全生命周期管理，开展患者教育，建立泛血管疾病的相关知识宣传体系和作品，提高大众对泛血管疾病的认知。

6.2 构建泛血管疾病的研究平台

（1）建议针对泛血管疾病综合防控进行专门立项；建立泛血管疾病的国家级研究型学会或组织和各地分会。（2）开展泛血管疾病的流行病学调查研究，从全国和区域层面建立泛血管疾病随访数据库，采取流行病学和表型组学相结合的方法研究泛血管疾病的流行特征；开展健康经济学和预防医学研究，促进泛血管疾病的管理模式创新、药物研发和成果转化；推动研究成果对卫生政策和临床决策的影响，完善以基本药物为重点的临床综合评价体系。（3）推动泛血管疾病机制的基础研究，建立泛血管标本库，进行基因组学、转录组学、蛋白质组学、结构和功能组学等基础数据库建设工作，研究血管系统的发生和功能分化、病理生理改变、及其与各组织重大疾病之间的关系。（4）推动泛血管疾病的临床研究，建立跨学科的泛血管疾病中心，结合从流行病学研究中获得的综合评估模型，开展泛血管疾病的观察和干预性临床研究，特别是零级预防和大样本人群的前瞻性研究。

6.3 构建泛血管疾病的产业平台

（1）建立泛血管疾病的行业协会组织，加强产业界对泛血管疾病的关注与投入；引导产业界参与对泛血管疾病的患者全程管理与支持；设立三方合作项目组，建立项目推进和管理机制，推动产业界开展创新药物及医疗器械的研发。（2）通过泛血管疾病的项目，加强科技驱动，将更多的创新技术引入其中；推动人工智能和大数据等相关技术在泛血管疾病全方位和全生命周期管理中的应用；充分利用移动物联网和诊疗一体化的商业模式，实现疾病的早诊、早治。

7 总结

泛血管医学是基于多学科合作和跨学科整合理念的新兴学科，应围绕“全链条部署、一体化实施”的原则和“协同创新、交融式研究”的模式进行建设。泛血管疾病防治策略应从“以疾病为中心”和“以临床事件为中心”的模式转向“以患者为中心”和“以促进健康为中心”的全方位、全周期管理理念。泛血管医学将在政府支持下，充分调动学术组织、科研机构、医疗机构、企业、医生、患者等各方面的力量，搭建产学研多学科交叉研究平台，从基础到临床不同层面探索泛血管疾病的致病机制和有效防控策略，整合三级诊疗体系建立疾病中心进行“防治康养”全程管理，实现我国居民心血管事件的拐点早日到来，从而完成从血管健康到生命健康的“登月工程”。