低分子肝素皮下注射与小剂量阿司匹林联合治疗不明原因复发性流产的临床观察

周磊清 张 蓉 宣毅飞

临床上，复发性流产就是指自然流产超过3次，为临床常见的一种不育症，复发性流产的病因机制相对复杂，多数是多种因素共同作用导致的，临床治疗存在较大的困难。临床上，针对复发性流产的发病因素展开有针对性的治疗，可有效改善临床治疗效果[1]。现阶段有研究显示，血栓前状态、自身免疫异常引起的不明原因复发性流产经抗凝治疗后，可以有效改善患者妊娠结局。曾有文献报道，低分子肝素抗凝治疗的临床效果十分显著，低分子肝素与阿司匹林联合应用更能够有效改善母婴结局，对复发性流产的治疗具有重要意义[2]。本次研究中，以对低分子肝素皮下注射与小剂量阿司匹林联合应用于不明原因复发性流产的临床效果进行评价分析为目的，对我院收治的不明原因复发性流产患者的临床治疗资料展开了回顾性分析，结果汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择于我院收治的获得临床确诊的复发性流产患者88例作为研究对象，按照治疗方法分成观察组和对照组，每组44例。对照组年龄21～45岁，平均(27.6±12.1)岁；孕周7～14周，平均(12.1±2.2)周；流产次数3～8次，平均(4.1±1.1)次。观察组年龄21～47岁之间，平均(28.2±13.1)岁；孕周6～14周，平均(11.9±2.4)周；流产次数3～7次，平均(4.2±0.9)次。两组患者的年龄、孕周、流产次数等指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)，存在可比性，所有患者均符合临床诊断标准[3]，自愿接受临床治疗，并签署了知情同意书，符合医院伦理委员会要求。

1.2 纳入标准与排除标准

纳入标准：①患者流产次数在2次以上(包括2次)，其中生化妊娠不计，孕周在10周左右者；②夫妻双方接受染色体检查，染色体核型结果均无异常现象，且双方均无家族遗传病史；③接受多普勒超声检查及子宫输卵管造影，结果均显示为生殖器解剖学正常；④无衣原体、支原体、梅毒螺旋体及弓形虫等病原体感染现象；⑤接受抗核抗体、抗磷脂抗体及抗精子抗体检查，结果均显示为阴性；⑥近期未接受相关治疗，及服用影响观察效果的药物。

排除标准：①合并肝肾功能障碍及甲状腺功能异常患者；②合并抗磷脂综合征、凝血功能障碍及子宫器质性病变者；③宫颈内口松弛者及遗传性疾病者；④有既往静脉或动脉栓塞史者；⑤不愿意参与本次研究或近期服用过影响观察效果的药物者。

1.3 方法

1.3.1 研究方法 选择2017年1月—2018年6月间我院收治的，获得临床确诊的不明原因复发性流产患者88例作为研究对象，按照治疗方法分成观察组和对照组，对照组接受小剂量阿司匹林进行治疗；观察组在对照组基础上，增加低分子肝素皮下注射联合治疗，对两组患者的临床治疗效果进行评价分析。

1.3.2 治疗方法 对照组：患者在入院后接受常规妊娠检测，在确认宫内妊娠后，给予患者400 μg叶酸(生产厂家：吉林省西点药业科技发展股份有限公司；批准文号：国药准字H20030165)口服，每天1次。在常规治疗基础上，给予患者小剂量阿司匹林(生产厂家：大连美创药业有限公司；批准文号：国药准字H21024466)口服，每天25 mg。观察组：常规治疗与对照组完全相同，同时给予患者低分子肝素(生产厂家：深圳赛保尔生物药业有限公司；批准文号：国药准字H20060191)5 000 IU皮下注射，每天1次。本次所有研究对象均在妊娠确定后开始接受相关治疗，治疗持续至临产或早产、流产时结束。

1.4 观察指标

观察并记录两组患者治疗前后激素水平变化情况，包括孕酮及HCG(人绒毛膜促性腺激素)，并统计两组患者治疗期间胃肠道反应、皮疹、瘀斑等不良反应发生情况。

治疗后，患者维持妊娠至28周及以上，且获得活产儿，可视为治疗成功；自然流产或者胎儿发育停止，可视为治疗失败。治疗成功率=(早产活婴+足月分娩)/总例数×100%。

1.5 数据处理

2 结果

2.1 两组妊娠情况比较

经统计发现，观察组与对照组患者早产活婴、足月分娩、流产/胎儿发育停止发生率与治疗成功率比较，均差异存在统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1观察组与对照组妊娠情况比较

[n=44,n(%)]

2.2 两组治疗前后激素水平变化情况

治疗前，两组孕酮及HCG水平比较，无统计学差异(P>0.05)；治疗后，观察组孕酮及HCG水平均高于对照组，两组差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

组别孕酮/(μg·L-1)治疗前治疗后HCG水平/(U·L-1)治疗前治疗后观察组8.12±2.0531.02±3.52925.82±9.056 977.45±21.41对照组8.14±2.0120.28±3.49929.41±8.056 289.15±41.61t值0.04614.3721.96697.567P值0.9630.0000.0530.000

2.3 两组不良反应情况比较

在治疗过程中，观察组有2例发生不良反应，其中胃肠道反应1例、皮疹1例，不良反应发生率为4.55%(2/44)；对照组有3例发生不良反应，其中胃肠道反应1例、皮疹1例、瘀斑1例，不良反应发生率6.82%(3/44)，观察组不良反应发生率低于对照组，但两组差异无统计学意义(2=0.212，P=0.645)。

3 讨论

复发性流产属于不孕症范畴，是孕龄期妇女较为常见的疾病类型，患者可经历多次妊娠及流产，不仅对其身体危害极大，对患者心理健康影响也十分明显。现阶段，对复发性流产的发生机制及原因尚无明确定论，在一定程度上影响了临床诊治工作。有相关研究证实，遗传、感染、免疫等均会对复发性流产产生影响,而由于致病因素较为复杂，临床治疗的难度也较大。曾有调查显示，在育龄妇女中，复发性流产的发生率在1%左右，对女性生理、心理会造成极大的负担[4]。目前关于复发性流产的治疗研究逐渐深入，受到人们的高度重视[5]。

阿司匹林为一种环氧酶抑制剂，在抗心磷脂抗体阳性复发性流产患者的治疗中，阿司匹林的临床效果显著，因此被广泛应用。研究证实，阿司匹林会通过对血栓的形成进行抑制，从而可以在最大程度上，避免微血管阻塞的发生，使胎盘血流量提高，为胎儿的正常生理发育提供保障[6]。然而，临床研究与实践证实，长时间、常规剂量应用阿司匹林会对前列素的合成产生不良影响，增加产程延长的概率，会引起一定程度的产后出血、胎儿动脉导管狭窄，对孕妇以及胎儿预后会产生严重影响。低分子肝素属于一种大分子抗凝血剂，其无法通过胎盘屏障，因此会在一定程度上保证用药安全性。同时低分子肝素也不会在母乳中出现，并不会影响胎儿正常生长发育，可以有效避免胎儿畸形的出现。美国食品药品监督管理局(FDA)将低分子肝素归于B类药物，在当前的临床研究中还没有出现低分子肝素导致胎儿畸形的案例[7]。而本次临床研究中，加入低分子肝素皮下注射治疗的复发性流产患者，在分娩后未发现新生儿存在出生缺陷。

低分子肝素是以普通肝素为基础以酶解或者化学解聚的方式生成的肝素片段，能够有效降低凝血酶Xa与凝血因子Ⅱa的物质活性，发挥有效的抗凝功效，能够起到消炎、抑制血栓的作用。低分子肝素能够保护血管的内皮细胞，增强细胞增殖的功能，降低血液粘稠度，进而加速子宫胎盘的血液微循环，提升胎盘中的血液灌注水平，加速胚胎与胎儿的生长，有效提高妊娠功能并改善妊娠结局[8]。由于良好的抗凝效果以及较高的安全性，低分子肝素钙已经成为抗凝药物中的主要选择。同时低分子肝素在非抗凝保胎方面也有良好的效果，能够减少粒细胞的运动活性，还可以减少补体的活性水平，从而实现机体免疫功能水平的调控[9]。曾有研究显示，低分子肝素会参与胚泡对子宫内膜黏附和侵入，进而促进胎盘的形成，除此外可以有效减少抗心磷脂抗体之间的结合，进而发挥一定抗炎效果[10]。本次研究结果中，增加低分子肝素皮下注射治疗后，复发性流产患者的早产活婴以及足月分娩均明显升高，而流产以及胎儿停止发育的比例明显降低，表明低分子肝素对于不明原因复发性流产患者的保胎治疗有理想的作用。但由于本次研究所选取的样本量较少，其研究结果的准确性还需要进一步加大样本量证实，以便为临床治疗提供更有价值的资料。

激素水平是影响妊娠结局的重要指标，孕酮一直被称为“妊娠激素”，其对女性排卵、受精及着床都有重要的调节作用，正常的孕酮水平是保证人类妊娠成功的必要条件[11-12]。受精卵着床于子宫内膜后，滋养细胞开始分泌人绒毛膜促性腺激素，该激素的主要作用就是对黄体继续发育成妊娠黄体进行刺激，并将血中的孕烯醇铜及胆固醇转变为孕酮，孕酮浓度不断上升，有利于子宫肌蛋白的合成，促进子宫肌细胞体积增大，并且对于妊娠胚胎的不断增大，前列腺素及雌激素的影响，子宫肌层应激性加大，人绒毛膜促性腺激素对其有良好的镇静作用[13]。患者接受低分子肝素皮下注射、小剂量阿司匹林联合治疗后，孕酮水平明显上升，人绒毛膜促性腺激素水平也明显升高，表明低分子肝素对于复发性流产患者的激素水平调节有明显的作用，能够有效改善机体妊娠环境，对于胎儿生长发育有良好的作用。孕酮对患者子宫平滑肌通透性有重要的影响作用，可促进细胞内钾离子浓度下降，钠离子水平上升，还能降低妊娠子宫对宫缩素的敏感性，从而抑制子宫收缩，促进宫腔内受精卵的正常发育，被临床当成为子宫的“安慰剂”[14-15]。

综上所述，对不明原因复发性流产患者展开低分子肝素皮下注射与小剂量阿司匹林联合治疗的临床效果显著，可有效改善患者孕酮及人绒毛膜促性腺激素水平，提高治疗成功率，且安全性高，值得关注并推广使用。