美国药品专利链接制度实践情况及其启示

邱福恩

内容提要：美国于1984年通过Hatch-Waxman法案在全球首次建立了药品专利链接制度，其中第IV段专利挑战和30个月“停摆期”构成了这一制度的核心基础。通过第IV段挑战，仿制药企业可以寻求在专利到期前上市仿制药。但是，30个月“停摆期”也会被专利权人用于推迟仿制药竞争，从而延长其市场独占期。本文对美国第IV段专利挑战及其诉讼相关实践情况进行分析，并在此基础上对我国药品专利链接制度的设计提出了具体建议。

美国于1984年通过Hatch-Waxman法案在全球首次建立了药品上市审批与专利的链接程序，即药品专利链接制度。这一制度的主要内容是，当申请上市的仿制药可能侵犯原研药专利从而存在专利侵权纠纷，且专利权人诉至法院的情况下，FDA将中止审批程序一段时间，直到专利纠纷得以解决或中止期届满。美国专利链接制度包括桔皮书制度、专利声明和挑战、审批停摆期以及首仿药市场独占期制度。仿制药企业如果想要在专利药桔皮书所列专利保护期限届满前上市销售其产品，必须作出第IV段专利声明①针对桔皮书所列专利，仿制药申请人需要作出以下四类声明之一。第I段声明：桔皮书中没有相关专利；第II段声明：桔皮书所列专利保护期已届满；第III段声明：在桔皮书所列专利保护期届满前仿制药不会上市；第IV段声明：桔皮书所列的专利无效、不可实施或者生产上市仿制药不会侵犯专利权。其中第IV段声明也称为“专利挑战”。，对相关专利提出挑战。在仿制药申请人提出第IV段专利挑战的情况下，专利权人可以提起侵权诉讼，从而获得最长可达30个月的仿制药审批“停摆期”。专利挑战和“停摆期”制度构成了美国药品专利链接制度的核心基础。

2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（以下简称《意见》），其中第十六项明确提出要“探索建立药品专利链接制度”。根据《意见》，我国将探索建立的药品专利链接制度在制度框架上与美国类似，深入分析美国相关制度实施情况对于我国制度的建设具有重要意义。

一、桔皮书中的专利情况

桔皮书是实施专利链接制度的基础，只有列入桔皮书中的专利才能适用这一制度。列入桔皮书的专利情况能够反映原研药企业对这一制度的利用情况，桔皮书中登记的专利的量和类型变化也反映了药品专利的发展情况和趋势。

从专利数量上来说，美国专利链接制度实施几十年来，每一新药列入桔皮书的平均专利数量逐年增长。对美国FDA于1985-2002年的18年间批准上市的692个新药的专利情况进行统计发现，在专利链接制度刚开始实施的1985-1987年间，每一药物列入桔皮书中的专利平均为1.9个；而在2000-2002年则达到3.9个，超过了1985-1987年间数量的两倍。②C. Scott Hemphill and Bhaven N. Sampat，When Do Generics Challenge Drug Patents? Journal of Empirical Legal Studies, Volume 8, Issue 4,613–649, December 2011.

列入桔皮书中的专利可分为活性成分专利和非活性成分专利两大类，非活性成分专利包括药品使用方法专利和药物产品专利（包括组合物专利或剂型专利）。统计发现，桔皮书中非活性成分专利的比例呈现逐年增长趋势。在美国FDA1994-1998年间批准上市的新分子实体药物中，每一药物平均拥有1.81个非活性成分专利；而在1999-2006年间批准上市的新分子实体药物中，每一药物拥有的非活性成分专利增长至2.53个。③Henry Grabowski, Carlos Brain, Anna Taub, Rahul Guha, Pharmaceutical Patent Challenges, American Journal of Health Economics 3(1):33–59.

从专利数量对比情况来看，美国桔皮书所列专利中，非活性成分专利数量远超过活性成分专利，即使新分子实体药物也是如此。对1994-2006年新批准上市的214个新分子实体药物进行分析发现，在这些药物中，共有716个专利列入桔皮书中，平均每个新分子实体药物拥有3.34个专利，其中活性成分专利1.13个，非活性成分专利2.21个。将非活性成分进一步分类为使用方法专利和药物产品专利，发现每个新分子实体药物平均拥有1.34个使用方法专利和0.87个药物产品专利，使用方法专利数量明显高于药物产品专利。④同注释③。

二、美国第IV段专利挑战情况

（一）总体情况及变化趋势

美国自药品专利链接制度实施以来，专利挑战数量总体上呈现上升趋势。对1985-2002年共18年间所批准的692个新药，截至2009年所受到的专利挑战情况进行统计分析发现，在这些新药中，有299个（43.2%）药物受到了至少一次专利挑战；其中，2000-2002年间批准上市的新药中，有55%受到专利挑战；而在1985-1987年间批准的药物中，仅有22%受到专利挑战。针对非新化学实体药物的专利挑战比例增长趋势尤为明显，1985-1987年间批准的非新化学实体药物中仅有15%受到专利挑战，而在2000-2002年间批准上市的非新化学实体药物中，这一比例达到58%。⑤同注释②。对美国1995-2014年间存在首仿药上市竞争的新分子实体药物进行分析，也得出类似结论。在1995年入市的首仿药中，仅有9%经历了专利挑战；而到了2014年，这一比例上升至76%。在年销售额超过2.5亿美元的药物中，于1995年入市的首仿药中有25%经历专利挑战，而2014年这一比例上升至94%（见图1）。⑥Henry Grabowski, Genia Long, Richard Mortimer & Ani Boyo, Updated Trends in US Brand-name and Generic Drug Competition, Journal of Medical Economics, 2016.

图11995-2014年间上市的新分子实体首仿药专利挑战的比例

同时，从原研药上市到发生首次专利挑战之间的时间也逐渐缩短。首仿药于1995年入市的药物中，从原研药上市到出现首个第IV段专利挑战的平均时间为18.7年，而在首仿药于2014年上市的药物中，这一时间降至5.9年。而且，年销售额越高的药物，出现首次专利挑战的时间越早。首仿药于1995年入市的年销售额超过2.5亿美元的药物中，从原研药上市到出现首个第IV段专利挑战的平均时间为14.3年，而2014年则降至5.2年（见图2）。⑦同注释⑥。

图2 从原研药上市到出现专利挑战的时间

（二）影响专利挑战情况的主要因素

分析发现，原研药受到专利挑战的比例与年销售额、专利保护期时长及其桔皮书所列专利类型等因素相关。

首先，原研药受到专利挑战的比例与其市场销售额呈正相关。统计发现，在首仿药于1995-2014年入市的新分子实体药物中，年销售额超过2.5亿美元的药物受到专利挑战的比例均明显高于其他药物，从原研药上市到受到专利挑战之间的时间间隔也比其他药物更短。⑧同注释⑥。C. Scott Hemphill等⑨C. Scott Hemphill, Bhaven N. Sampat，Evergreening, patent challenges, and effective market life in pharmaceuticals，Journal of Health Economics 31 (2012) 327– 339.对2001-2010年首次面临仿制药竞争的119个新分子实体药物年销售额进行分组分析，发现年销售额为前20%的药物有96%受到了专利挑战，而年销售额为后20%的药物仅有29%受到专利挑战。此外，C. Scott Hemphill等⑩同注释②。还发现，原研药年销售额每升高10亿美元，面临专利挑战的风险将增加10%。

其次，原研药受到专利挑战的比例与其上市后专利有效保护期（桔皮书中所列全部专利所提供的最长保护期）呈正相关关系，有效保护期越长，受到专利挑战的可能性越大。

从专利类型来看，非活性成分专利受到专利挑战的比例明显高于活性成分专利。对2001-2010年面临首仿药竞争的新分子实体药物进行分析发现，约75%的非活性成分专利受到挑战，但仅有29%的活性成分专利受到挑战（见表1）。⑪同注释⑨。尤其是当活性成分专利到期后，非活性成分专利提供“额外”保护的时间越长，受到专利挑战的比例也越高。实际上，这也是专利挑战比例与药品上市后专利有效保护期呈正相关的主要原因之一。

对桔皮书所列专利类型进行统计发现，美国专利链接制度实施几十年来，越来越多的原研药企业将非活性成分专利列入桔皮书中，试图通过这一方式延长原研药的专利保护期限。而对专利挑战的统计结果也表明，大多数专利挑战针对的是非活性成分专利，这也是仿制药企业对原研药企业利用非活性成分专利延长药品市场独占期的应对措施。这说明，专利链接制度实践过程中，原研药企业和仿制药企业的“攻防”重点逐渐转向了药品使用方法、剂型和组合物等“改进型”专利，而非活性成分专利。

三、针对专利挑战的诉讼情况

（一）总体情况及变化趋势

在美国专利链接制度中，仿制药申请人提出第IV段专利挑战声明后，专利权人可以在一定期间内提起专利侵权诉讼。当然，专利权人也可以选择不提起诉讼，此时仿制药申请可以在满足其他条件的情况下直接获得批准上市。在美国FTC统计的1992-2001年10年间104个面临第IV段专利挑战的新药中，有29个未提起诉讼，超过专利挑战的四分之一。⑫Federal Trade Commission, 2002. Generic Drug Entry prior to Patent Expiration: An FTC Study. US Government Printing Office, Washington,DC, July.

美国专利链接制度实施几十年以来，随着第IV段专利挑战数量的增加，因此而引发的诉讼数量也随之增加。据统计，1992-2001年10年间，美国共有75件针对首个第IV段专利声明提起的专利诉讼，每年平均仅有7.5件；⑬同注释⑫。而在2003年至2009年7年间就有238件此类诉讼，每年平均达34件，且每年的诉讼量逐年上升。⑭RBC Capital Markets Corp. Analyzing Litigation Success Rates，January 15, 2010.

（二）第IV段挑战成功率

对于需要在专利挑战中付出较高成本的仿制药企业来说，第IV段专利挑战成功率是影响其是否提起专利挑战的重要因素。尽管美国专利链接制度实施几十年来，无论是专利制度本身还是专利链接制度，均经历了多次变革，但第IV段专利挑战的成功率一直保持着较高的水平。在FTC分析的1992-2001年10年间的50件有确定诉讼结论的第IV段专利挑战诉讼中，20件诉讼通过和解结案，在剩下的30件通过法院判决结案的案件中，仿制药企业胜诉22件，胜诉率高达73%。⑮同注释⑫。如果算上和解结案的案件，在这50件诉讼中，仿制药申请人在42件中成功地挑战了原研药专利，成功率高达84%。而且，在FTC所统计的包含第IV段专利挑战的仿制药申请中，还有超过四分之一的专利权人未提起专利诉讼。因此，仿制药申请人第IV段专利挑战总成功率实际上超过84%。

RBC Capital Markets Corp.对2000-2009年370件专利挑战案件结果进行分析，计算第IV段专利挑战成功率。在这370件案件中，共有171件通过司法判决结案，占案件总量的46%； 175件（47%）当事人达成和解；剩下的25件（7%）专利权人放弃诉讼。通过美国法院判决结案的171件案件中，专利权人胜诉89件，仿制药申请人胜诉82件，双方胜诉比例基本相当。⑯同注释⑭。在专利链接制度中，无论是法院经审理后判决仿制药申请人胜诉，还是专利权人放弃诉讼或同意和解，都可认为是仿制药申请人挑战专利成功。以此标准计算，2000年至2009年，仿制药申请人第IV段专利挑战的成功率高达76%。

（三）针对不同类型专利的第IV段挑战成功率情况

列入原研药桔皮书中的专利包括化合物、药品使用方法和药物产品（包括组合物和剂型）专利。从理论上来说，活性成分化合物专利最难以挑战成功。这是因为，申请上市仿制药应当与原研药具有相同的活性成分，否则不符合生物等效性要求。这就决定了生产和销售仿制药在绝大多数情况下会侵犯涵盖原研药活性成分的专利权。为对活性成分专利提起第IV段专利挑战，大多数情况下只能挑战相关专利的有效性，而不是挑战专利权的保护范围。相对而言，药物剂型和组合物等产品专利则更容易被挑战。因为对于这些专利，不仅可以挑战其有效性，还可以通过适当的方式“绕开”专利保护范围。例如，如果桔皮书中所列专利是特定的药物缓释剂型，仿制药申请人可以采取不同于原研药的其他缓释机制来达到与原研药相同的缓释效果，从而提出不侵犯专利权的第IV段声明，而且往往能够获得成功。⑰同注释②。同样地，化合物晶型、化合物特定的盐和药物使用方法等专利相对于活性成分专利而言也更易于被挑战。

这一结论也在有关统计分析中得到了印证。Henry Grabowski等统计了1994-2006年新批准上市的214个新分子实体药物中，销量排在前20%的43个药物的专利挑战相关诉讼情况（结果如图3所示）。⑱同注释③。在挑战活性成分专利的诉讼中，原研药企业在55%的案件胜诉，42%以和解结案，另有3%为仿制药申请人胜诉。在挑战使用方法专利的诉讼中，原研药企业仅在19%的案件中胜诉，34%的案件为仿制药申请人胜诉，此外还有47%的案件和解结案。而对于剂型和组合物药物产品专利，原研药企业仅在3%的案件中胜诉，仿制药企业赢得71%的案件，还有26%和解结案。如果将和解结案也统计为专利挑战成功的案件，则活性成分专利、使用方法专利和药物产品专利第IV段专利挑战诉讼中，仿制药申请人的挑战成功率分别为45%、81%和97%。

图3 不同专利类型的诉讼结果

四、美国专利链接制度实践中存在的主要问题

（一）围绕非活性成分专利的诉讼不当地延长了原研药市场独占期

仿制药企业所提的专利挑战中，大多数针对的是非活性成分专利。极高的专利挑战成功率激励更多的仿制药企业对非活性成分专利提出专利挑战。而从原研药企业角度而言，非活性成分专利极高的挑战成功率又“迫使”其在桔皮书登记更多的专利，从而通过数量的优势来弥补非活性成分专利在保护效果上的不足。桔皮书中更多的非活性成分专利又必然会导致更多的针对非活性成分专利的挑战。这样就形成了一个“怪圈”，使得双方都需要付出更多的精力和资源来维护或挑战改进型的非活性成分专利。

形成这一“怪圈”的根源主要在于美国专利链接制度中的“停摆期”制度设计。根据这一制度设计，对于列入桔皮书中的专利，如果仿制药申请人提出了第IV段专利声明，则只要专利权人在法定期限内提起专利侵权诉讼，即可以自动获得最长达30个月的仿制药审批“停摆期”。根据FTC2002年统计，第IV段专利挑战相关专利诉讼的审理时间平均约为25个月。也就是说，即使专利权人在侵权诉讼中败诉，在这一期间其仍然能保持其市场独占地位，从而获得远高于其诉讼成本的高额利润。这也就使得，即便针对药物使用方法专利和药物产品专利的挑战成功率高达81%和97%，原研药企业仍然有足够的动机将这些专利列入桔皮书中，并提起专利链接制度下的侵权诉讼。

（二）不能完全解决药品专利侵权纠纷

药品专利链接制度的一个重要目的是在药品上市审批过程中解决可能存在的相关专利侵权纠纷，但至少从以下两个方面的专利挑战相关诉讼情况来看，这一立法目标并没有完全实现。

首先，从当事人上诉后美国二审法院判决情况看，一审作出的不侵权判决中有较大概率被美国二审法院推翻。2003年修改制度后，美国药品专利链接制度明确，在地区法院作出不侵犯专利权的判决后，FDA即可以批准仿制药上市。但专利权人对此判决不服的，可以提出上诉。这样面临的问题是，如果二审推翻了一审判决，则仿制药申请人已经上市销售的药品将面临侵犯原研药专利权的尴尬处境。也就是说，即便是通过专利链接程序获批上市的仿制药，也仍然面临一定的侵权风险。Laura E.Panattoni在1984-2007年间地区法院作出的第IV段专利挑战侵权判决中选择了37件作为样本，分析这些案件的上诉情况。⑲Laura E. Panattoni, The Effect of Paragraph IV Decisions and Generic Entry Before Patent Expiration on Brand Pharmaceutical Firms, Journal of Health Economics 30 (2011) 126–145.在这37件案件中，有20件（54.1%）一审判决仿制药申请人胜诉。一审判决作出后，共有31件案件当事人选择上诉，而其中仅有12件案件的一审判决在上诉法院中得以维持，剩余19件判决被上诉法院推翻或发回重审。尤其值得关注的是，在20件一审判决仿制药申请人胜诉的案件中，共有16件提起了上诉，而其中仅有6件得到了二审法院的支持（见表2）。也就是说，在20件一审判决仿制药申请人胜诉的案件中，有一半（10件）被二审判决推翻或发回重审。在未得到二审法院维持的10个诉讼案件中，至少有5个案件中的仿制药申请人在二审判决作出前即已开始上市销售仿制药。对于这些仿制药申请人而言，虽然其根据专利链接制度的要求提出了专利挑战，并经历了较长时间的“停摆期”后才得以上市，但其上市后仍然需要承担侵权责任。

表2 第IV段专利挑战相关专利侵权诉讼上诉情况

其次，如果30个月停摆期届满，法院仍未作出有利于仿制药申请人的判决，FDA也会批准仿制药上市。但如果最后法院判决仿制药侵权成立，则仿制药企业在获得FDA批准后生产销售仿制药的行为仍然构成侵权，需要承担相应的侵权责任，甚至承担最高达3倍的惩罚性赔偿责任。统计发现，在2003-2009年间，共有28例仿制药在法院作出判决之前上市，占同期首次第IV段专利挑战诉讼（238件）的11.7%。⑳同注释⑭。

（三）“反向支付和解”协议可能损害患者利益

从统计数据来看，专利链接制度中侵权诉讼的另一特点是，有很大一部分诉讼通过和解结案。美国FTC在对这些和解协议进行分析后，认为大多数协议可以归类为以下三类：一是原研药企业支付给仿制药申请人一定费用，换取仿制药申请人推迟仿制药上市时间；二是原研药企业许可仿制药申请人实施其专利，从而在该专利到期前上市其仿制药；三是允许仿制药申请人上市销售原研药，而非仿制药企业自己生产的仿制药。㉑同注释⑫。然而，无论双方当事人达成何种类型的协议，其基础均是原研药企业认为其存在一定败诉风险，而且这种败诉风险将使其承担极大的商业风险。因为只有在这种情况下，占据市场绝对优势地位的原研药企业才有可能同意和解，允许仿制药企业与其分享市场收益。实际上，这也是第IV段专利挑战相关诉讼和解与其他专利诉讼和解之间的最大区别所在。在其他专利诉讼和解中，往往是侵权诉讼被告面临败诉风险的情况，才会同意支付和解金或使用费。正是由于这一原因，第IV段挑战诉讼相关的和解也被称为“反向支付和解”。

反向支付和解协议虽然能使原研药企业和首仿药申请人实现利益的最大化，但却损害了消费者利益。首仿药上市时间的推迟将对仿制药市场竞争造成损害，也给药物可及性带来不利影响。为对反向支付和解行为进行规制，美国不仅对专利链接制度本身进行了修改，而且还通过反垄断审查机制对有关和解协议进行审查。

五、对我国药品专利制度的启示和建议

（一）合理设置“停摆期”条件

美国药品专利链接制度实践中，仿制药企业和专利权人围绕非活性成分专利所展开的专利挑战和诉讼，其背后实质上存在专利权人对“停摆期”制度的滥用：原研药企业通过针对非活性成分专利提起诉讼，利用停摆期制度不当地获得额外的市场独占期，从而攫取高额的额外利润。推迟仿制药上市，意味着这些原研药企业可多获得更多的利润。而即使原研药企业在侵权诉讼中最终败诉，也无需承担任何赔偿责任。因此，原研药企业通过提起侵权诉讼从而推迟仿制药上市，仅需要付出一定的诉讼成本即可，而无需承担额外的败诉风险。只要这一诉讼成本低于其因提起诉讼可能获得的额外利润，无论能否最终胜诉，原研药企业都会有足够的动机提起诉讼从而获得停摆期。这也是原研药企业将大量非活性成分专利列入桔皮书中，并在仿制药企业提出专利挑战后提起诉讼的根本原因。

为在我国将来的专利链接制度实践中避免这一情形的出现，更好地平衡原研药企业、仿制药企业与患者之间的利益，需要更加合理地设置专利挑战之后的“停摆期”条件。原研药企业滥用“停摆期”的根本原因在于风险与收益的不对等性，避免制度滥用的根本在于更好地平衡原研药企业的风险和收益。为此，例如可以仿照临时禁令制度，对“停摆期”制度设置更高的适用门槛，并在专利权人败诉后对仿制药企业可能遭受的损失承担赔偿责任。通过这种方式，既能使原研药企业及时阻止涉嫌侵权的仿制药进入市场，又能有效避免制度的滥用。

（二）合理设置“停摆期”时长

药品专利链接制度的目的是在仿制药上市前解决潜在的专利侵权纠纷，而“停摆期”的意义在于为纠纷的解决提供必要的时间。其中，“停摆期”时长设置是制度的关键，时间过短难以解决存在的专利纠纷；而时间过长，则又可能不当地延迟仿制药上市时间。从实践情况来看，美国长达30个月的“停摆期”，也不能完全解决专利侵权纠纷。而事实上，即便设置更长时间的“停摆期”，也不可能彻底地解决所有纠纷。因此，在设计“停摆期”时，不应当不切实际地追求在此期间使所有纠纷获得终局结论，而是需要在公平与效率之间取得合理的平衡。

具体而言，设置“停摆期”时，需要综合考虑胜诉率、二审改判率和专利权人责任承担情况等因素，甚至可以针对不同情形设置不同的时长。例如，对于专利权人胜诉率较高的活性成分专利，可以设置更长的“停摆期”；同样地，在原研药企业提供足够担保的情况下，也可以由法院裁定更长的“停摆期”。

（三）对“反向支付和解”等进行预先规制

“反向支付和解”是原研药企业滥用专利链接制度的一种形式，其本质是原研药企业和仿制药企业以协议的形式共同分享推迟仿制药上市时间所带来的垄断利益，将对仿制药市场竞争造成损害，也给药物可及性带来不利影响。为对反向支付和解行为进行规制，美国规定了有关和解协议需要提交反垄断审查机构进行审查。

在我国将来的药品专利链接制度实践中，可以预见也同样会出现“反向支付和解”的可能，对此需要提前在制度设计中加以规制。一方面，可以通过专利挑战和仿制药市场独占期等具体规制的设计，降低当事人通过达成“反向支付和解”协议的获利空间；另一方面，可以借鉴美国经验，通过反垄断制度来对相关协议审查并对涉嫌垄断的行为予以规制。