剖宫产史对辅助生殖技术治疗及妊娠结局的影响*

李金铃 综述 刘 平 杨 蕊 审校

(北京大学第三医院生殖医学中心，北京 100191)

剖宫产手术有效处理难产和妊娠并发症，降低围产儿死亡率[1]，是挽救孕妇和围生儿生命的重要措施。整体来说，我国剖宫产率逐渐呈现下降趋势[2]，但剖宫产率仍处于较高水平，为28.0%～47.8%[3]。剖宫产术后可能会给再次妊娠带来风险，如剖宫产瘢痕憩室、术后盆腔粘连继发不孕、剖宫产瘢痕妊娠(cesarean scar pregnancy, CSP)，造成子宫破裂、胎盘异常、产后大出血等严重的产科不良事件[4,5]。对于剖宫产术后继发不孕需要行辅助生殖技术(assisted reproductive technology，ART)助孕的患者, 子宫切口瘢痕是否影响体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET)的临床及分娩结局也得到了广泛关注。本文就剖宫产对ART和妊娠结局进行文献总结。

1 子宫下段剖宫产术对生殖系统造成的影响

1.1 剖宫产术后瘢痕子宫的特点

目前，临床上常用的剖宫产方式不断改良，包括新式剖宫产术及改良新式剖宫产术，后者吸收了新式剖宫产手术开腹横直切口的优点，采取子宫下段横切口，并且将子宫切口处浆肌层全层及壁层腹膜进行缝合，有效地减少剖宫产导致的盆腹腔粘连。剖宫产手术导致子宫下段峡部内膜的损伤，对蜕膜形成有害影响[6]，影响潜在的生育能力，胎盘发育和造成流产[7]。

1.2 剖宫产瘢痕憩室或缺陷

剖宫产术后子宫切口局部愈合不良，可能会形成与宫腔相通的凹陷，形似憩室，称为剖宫产瘢痕憩室或缺陷(previous cesarean scar diverticulum/defect，PCSD)，发生率约为7%[8]。PCSD的典型超声表现为子宫下段剖宫产瘢痕处肌层连续性缺失，形成凹陷，可呈楔形或三角形无回声区[9]。PCSD的发生确切机制不详，包括手术方式、缝合技术、子宫位置、剖宫产前宫缩情况、剖宫产次数、感染、全身因素等[8, 10～12]。不仅可导致异常子宫出血、痛经、慢性盆腔痛，还可引起瘢痕憩室妊娠、胎盘植入等产科并发症[13]。Gubbini 等[14]报道41例剖宫产瘢痕憩室的继发不孕宫腔镜电切手术后，2年内均自然受孕，37例活产，4例自然流产。Chang等[15]认为当憩室上方残存肌层厚度<2 mm时，宫腔镜手术子宫破裂风险增加，建议孕前行腹腔镜联合手术进行瘢痕憩室修补。Marotta等[16,17]研究认为当剖宫产瘢痕憩室深度与其上方肌层厚度之比≥80%,或憩室上方残存肌层厚度≤2.5 mm或≤3.0 mm，妊娠后子宫破裂的风险增加，建议孕前行腹腔镜剖宫产憩室修补手术。

1.3 剖宫产手术造成的其他影响

剖宫产手术造成的腹膜受损诱发局部炎症反应、缺血，可导致盆腔粘连，进一步增加二次剖宫产手术时出血量及手术时间[18,19]。术后盆腔粘连改变了盆腔的解剖结构，导致输卵管阻塞或功能异常，或合并PCSD[13]；剖宫产切口瘢痕本身亦可影响胚胎种植部位及子宫内膜的正常收缩波而干扰胚胎着床[6]，均会导致剖宫产术后继发不孕，发生率高达6.65%[20]。剖宫产术后再次妊娠时有发生CSP的风险，CSP可以形成凶险性前置胎盘、胎盘植入，甚至穿透子宫及膀胱造成大出血。剖宫产后瘢痕子宫再次妊娠时发生子宫破裂的风险较无剖宫产史者高[21]，建议距上次剖宫产间隔时间2～4年再次妊娠[22]。剖宫产后阴道试产过程中子宫破裂发生率虽然不足1%，阴道试产成功率可达60%～80%[23]，但由于子宫破裂导致严重的并发症，应该在充分评估阴道分娩风险的基础上，考虑经阴道试产。

2 剖宫产术后瘢痕子宫与不孕

2.1 剖宫产手术史与ART

剖宫产术后继发不孕率达6.65%，一部分患者通过治疗后可实现自然妊娠，但也有部分患者需要IVF-ET助孕。出于珍贵儿、产科并发症等因素的考虑，IVF-ET受孕的人群较自然受孕组有更高的剖宫产率[24]。二胎政策的开放，剖宫产术后瘢痕子宫妇女再生育及IVF-ET的比例激增，为避免产科并发症的发生，大部分产妇再次选择剖宫产终止妊娠，导致剖宫产率进一步升高。除此之外，二胎政策的开放导致再生育人群中因高龄行IVF-ET助孕比例增加，同时因“高龄”行剖宫产术人群增加。

2.2 剖宫产手术史与控制性超促排卵及取卵

随着二胎政策的开放，ART助孕的高龄患者占相当大的比例，卵巢功能减退的人群比例有所增加。王雅琴等[25]报道剖宫产组与阴道分娩组获卵数(11.5±5.0 vs. 10.5±5.3)、受精率(78.47% vs.77.34%)、卵裂率(97.40% vs.97.29%)、优质胚胎率(65.04% vs.67.91%)无明显差异，因此，剖宫产手术史对卵巢功能、卵泡形成、胚胎形成无明显影响。剖宫产术后可能会导致盆腔粘连，但是目前对于剖宫产史影响取卵过程、导致取卵后严重并发症的文献罕见报道。

2.3 剖宫产手术史与胚胎移植

2.3.1 增加胚胎移植难度 剖宫产术后手术切口粘连于腹壁, 可造成子宫上提、宫颈管拉长或子宫弯曲度增加。剖宫产术后子宫下段肌层薄弱且受损及剖宫产次数的增加，子宫前位更容易在产后变为子宫后位，并且由于子宫下段张力大会增加剖宫产瘢痕憩室形成的风险，宫颈受牵拉位置上提变深，阴道长度增加，宫颈口难以暴露, 均可以增加移植的深度和难度[26]。Patounakis等[27]报道剖宫产手术史患者胚胎移植平均移植时间较阴道分娩组更长(157 s vs. 187s,P=0.002)，他们猜想剖宫产切口类型也会影响移植难易程度，子宫下段横切口形成的瘢痕可能造成移植通路中小的狭窄，阻碍移植管在子宫腔内的移动，经典子宫体部剖宫产术形成的瘢痕无这样的影响。王雅琴等[25]报道剖宫产组较阴道分娩组移植困难更困难，移植管内芯置管深度>7 cm的比例明显增加(15.97% vs.0.60%) 。

2.3.2 增加子宫损伤风险 Patounakis等[27]研究显示有剖宫产手术史患者行胚胎移植时移植管带黏液(27% vs. 45%)和血液(8% vs. 21%)的比例增加。移植过程中发现移植管带血或黏液可能反映子宫内任何地方的局部创伤。聂玲等[28]认为合并PCSD的患者可能因憩室窦道和剖宫产瘢痕挛缩而导致宫腔变形，增加移植难度和移植次数，移植外管易反复进入憩室窦道内，引起子宫收缩，不利于胚胎着床。1998年Goudas等[29]试图量化导管上血的数量和位置，当时的条件尚无超声辅助移植，他发现移植管带血对胚胎植入率有显著影响。2002年Tomas等[30]将移植管带血作为移植困难的标准之一，带血者临床妊娠率较低。Alvero等[31]对584个连续胚胎移植进行研究，移植管带血者临床妊娠率从49.7%显著降至31.7%。然而，2010年Moragianni等[32]在一项随机对照试验中评估364个新鲜胚胎的移植周期，移植管是否带血或黏液，对胚胎种植率(21.17% vs.26.69%)及临床妊娠率(32.69% vs.49.5%)均无显著影响。导致这些研究众说纷纭的原因在于，移植管是否带血可能来源于剖宫产瘢痕憩室内的积血，而不是子宫内膜损伤，从而并不会影响妊娠结局。胚胎移植作为体外受精的最后一步，对于操作者来说，提前为困难的胚胎移植程序做好适当准备以减少创伤是至关重要的，包括超声引导下移植，对剖宫产瘢痕憩室进行修补等。

3 剖宫产史对IVF-ET结局的影响

3.1 剖宫产手术史对IVF-ET助孕妊娠率的影响

目前，剖宫产史是否影响IVF-ET助孕结局尚存在争议。Zhang等[33]研究表明IVF-ET助孕的剖宫产组与经阴道分娩组临床妊娠率(58.46% vs.54.46%)、多胎妊娠率(32.89% vs. 38.18%)、流产率(21.05% vs.23.64%)、异位妊娠率(1.32% vs.0%)、分娩胎龄[(38.24±1.58)孕周 vs.(38.38±0.8)孕周]、早产率(22.02% vs.12.20%)、新生儿出生体重[单胎妊娠(3449.52±486.46)g vs.(3379.63±518.92)g，双胎妊娠(2428.57±492.49)g vs.(2637.31±388.78)g]、婴儿出生率(45.38% vs.40.59%)差异均无显著差异，认为有剖宫产史的瘢痕子宫并没有影响胚胎植入和体外受精的妊娠结局。王雅琴等[25]比较144例有剖宫产手术史与166例既往阴道分娩史行IVF-ET助孕的妊娠结局，与阴道分娩组相比，剖宫产组多胎妊娠率(27.59% vs.30.77%，P=0.678)、流产率(17.24% vs.13.19%，P=0.496)、异位妊娠率(1.72% vs.0.0%，P=0.204)差异无显著性，胚胎种植率(24.01% vs.34.98%，P=0.003)和临床妊娠率均明显降低(40.28% vs.54.82%，P=0.011)，提示剖宫产手术可能影响胚胎着床、降低妊娠率。对于移植胚胎数目，路锦等[34]分析瘢痕子宫患者IVF-ET助孕行单囊胚移植的临床效果，269例瘢痕子宫不孕接受体外受精/卵胞浆内单精子注射，分为单囊胚移植组92例，单卵裂期胚胎移植组74例，双卵裂期胚胎移植组103例，单囊胚移植组种植率(64.13%)显著高于单卵裂期胚胎移植组(43.24%)和双卵裂期胚胎移植组(43.2%)(P<0.05)，但单卵裂期胚胎移植组与双卵裂期胚胎移植组种植率比较差异无统计学意义(P>0.05)；单囊胚移植组、双卵裂期胚胎移植组临床妊娠率分别为64.13%、60.19%，显著高于单卵裂期胚胎移植组43.24%(P<0.05)，但单囊胚移植组与双卵裂期胚胎移植组临床妊娠率差异无统计学意义(P>0.05)。Zhang等[33]认为对于瘢痕子宫的患者，无论是单囊胚移植还是双胚胎移植，胚胎着床率、临床妊娠率无差异。由于国内外研究报道不多，且研究样本量有限，还有待进一步研究。

3.2 剖宫产瘢痕憩室与IVF-ET助孕结局

继发不孕是PCSD的临床表现之一，PCSD中残存的月经血及持续的异常子宫出血会改变宫颈粘液形状，妨碍精子穿透宫颈管，以及局部炎症反应，特别是后倾子宫经血返流并积聚在宫腔内，影响胚胎的着床[28]。合并PCSD的患者进行辅助生殖成功率也大幅度降低。Naji等[35]分析比较170例有剖宫产史组与210例阴道分娩史组的胎囊位置和分娩结局，前者宫内胎囊位置较后者低8.7 mm(P<0.0001)，前者早孕期先兆流产发生率高(29% vs.24%)，但无统计学差异(P=0.074)。王雅琴等[25]报道合并PCSD和宫腔液性暗区患者妊娠率12.5%，明显低于阴道分娩组妊娠率54.82%(P<0.05)；合并宫腔积液暗区患者妊娠率为40.28%，低于经阴道分娩组54.82%，但无统计学差异(P>0.05)。郭培培等[36]回顾性分析行FET 助孕的瘢痕子宫(剖宫产术后)309个周期(瘢痕子宫组)，因输卵管因素不孕非瘢痕子宫309个周期，将瘢痕子宫组进一步分为PCSD 组67例，无PCSD(NPCSD)组242例，分别比较3组胚胎种植及妊娠结局等，双胚胎移植PCSD组种植率(13.64% vs. 27.47% vs.30.09%)及临床妊娠率(20.00% vs.38.65% vs.41.66%)均显著低于对非瘢痕子宫组和NPCSD组(P<0.05)，但3组间移植日的子宫内膜厚度并无明显差异，考虑PCSD可以影响子宫内膜的容受性。聂玲等[28]报道7例未行手术治疗的剖宫产瘢痕憩室行IVF-ET助孕，仅1例妊娠，胚胎着床率仅2.9%，且该患者孕早期胚胎停育。严格掌握剖宫产指征、降低剖宫产率是最根本预防PCSD发生的有效措施，剖宫产术前积极治疗阴道炎症基础疾病等；术中选择适当的子宫切口，认真缝合切口；术后应用预防感染，加强产后护理。同时建议有剖宫产史的患者行IVF治疗前可常规行超声或宫腔镜检查明确有无PCSD形成，必要时行手术治疗，并且在腹部B 超引导下移植。

3.3 IVF-ET助孕后剖宫产后瘢痕妊娠合并宫内妊娠( heterotopic cesarean scar pregnancy，HCSP)

随着剖宫产率的升高，在ART双胚胎或多胚胎移植后，HCSP的患病率逐渐增加[37,38]。超声是诊断HCSP最重要的方法。无论是何种治疗方式，复合妊娠较单纯宫内妊娠有更高的自然流产率[39]，且CSP可带来严重的产科并发症，一旦发现建议积极终止妊娠，但是由于大多数患者需继续保留正常的宫内妊娠，因此，治疗存在较大的难度及挑战。HCSP的常见治疗方法为原位减胎术。原位减胎术的方法有单纯抽吸术、单纯药物注射术及药物注射+抽吸术，局部注射药物以KCl最常用[40]。单纯抽吸术主要适用于孕周较小者。单纯药物注射术后尽管瘢痕处妊娠已被终止，但因瘢痕处血供相对较差，组织吸收缓慢，残存的妊娠组织仍会增加孕期阴道出血，甚至是导致剖宫产术中发生大出血的风险[41]。Wang等[42]报道1例HCSP宫腔镜剖宫产瘢痕妊娠组织切除术，成功保留宫内妊娠，并足月活产，但手术操作难度非常大，有术中出血多、子宫穿孔的风险，麻醉、膨宫液及电器械等对宫内妊娠可能存在不良影响，临床上极少用。对于如何预防HCSP，目前尚无明确的文献报道。于晓明等[43]报道宫腔异常，包括子宫内膜息肉、宫腔粘连、子宫纵隔等，尤其是宫腔粘连，均可能是CSP发生的危险因素，建议瘢痕子宫患者应在妊娠前检查排除宫腔病变,降低CSP的发生风险。Litwicka等[44]认为超声引导胚胎移植有助于降低剖宫产瘢痕形成的可能性，但是目前并不明确。严格掌握剖宫产指征，控制剖宫产率，有效降低剖宫产率是防止HCSP的根本措施。早期诊断是减少并发症及提高治疗成功率的关键。减胎术后需要密切监测包块的大小、瘢痕妊娠处肌层的厚度及血流情况,适时终止妊娠,减少子宫破裂、产前大出血的风险。因此，对剖宫产术后的再次妊娠，尤其是通过ART受孕者需考虑到HCSP的可能，并及时行超声检查。

3.4 IVF-ET助孕后多胎妊娠

ART会明显增加多胎妊娠率，2011年一项调查显示,与自然妊娠相比，IVF-ET周期多胎妊娠率显著升高，其中双胎妊娠率达29%，三胎妊娠率达3.7%[45]。多胎妊娠会增加瘢痕子宫孕妇发生凶险性前置胎盘、产时子宫破裂及子宫切除、产后出血的风险[46]。有剖宫产史组双胎妊娠者发生前置胎盘(25.0% vs. 0.0%,P<0.0)、产后出血(33.3% vs.4.8%P<0.05)风险更大[25]。许定飞等[47]分析瘢痕子宫双胎妊娠及非瘢痕子宫双胎妊娠IVF-ET的妊娠结局，651例瘢痕子宫组发生先兆子宫破裂1例(1.5%)，阴道分娩组2544例无一例发生先兆子宫破裂(P=0.025)，但2组前置胎盘率(0% vs. 0.9%，P=0.95)、胎盘早剥率(1.5% vs. 0.1%，P=0.073)、术中大出血子宫切除率(0% vs. 2%，P=1.000)无明显差异。因此，对于瘢痕子宫患者行胚胎移植时，为最大程度地减少多胎和减胎的风险，建议可选择性单囊胚移植。

综上所述，随着辅助技术的开展，借助ART助孕的人数增加。在助孕过程中，剖宫产瘢痕会增加胚胎移植难度，可以考虑预探宫腔及B超引导下移植。剖宫产瘢痕憩室可能会影响助孕结局，但采取何种手术方式及术后能否改善IVF-ET助孕妊娠结局，尚无充足的数据支撑，还有待进一步的研究。剖宫产史是否影响IVF-ET的妊娠结局还存在争议，为降低多胎妊娠、低置胎盘等风险，建议减少胚胎移植数目，可行单囊胚移植。