小细胞肺癌的治疗现状及进展

张 也 张 艳 贾 刚

（1 江苏省徐州市新沂市中医院，江苏 新沂 221400；2 江苏省徐州市新沂市铁路医院，江苏 新沂 221400；3 河南省人民医院肿瘤内科，河南 郑州 450003）

研究表明，SCLC的发病和长期吸烟密切相关。在欧美国家，由于控烟及吸烟模式的改变，SCLC发病率正逐年下降，而我国发病率仍相对较高。SCLC来源于神经内分泌细胞，具有侵袭性强、增殖迅速、多伴有癌旁内分泌及更容易发生早期转移的特点。临床上初治患者中约70%已出现对侧肺及远处转移，虽然SCLC对放化疗较为敏感，但是缓解期短，复发率高，且大部分SCLC患者是老年人、有吸烟史者或者重度吸烟者，常伴有多种慢性基础疾病，治疗的效果往往受到影响，因此总体疗效不佳，中位生存期（mOS）不超过1年，两年生存率不超过5%，预后极差。近年来，基于对SCLC分子生物学认识的深入以及生物信息学的进步、大数据平台的建立，SCLC治疗领域取得了一些进展，虽然尚未能改变SCLC治疗的格局，但也值得我们及时进行学习、总结，并探索出新的对策。

1 手术治疗

手术治疗在小细胞肺癌领域的地位经历了“肯定-否定-再肯定”的演变历程。在SCLC治疗的初期阶段，手术治疗曾一度是首选甚至是唯一的治疗手段，随后人们逐渐发现SCLC手术治疗疗效明显差于NSCLC，当时并不清楚确切的原因。直至1973年英国医学研究协会进行了一项研究[1]对比手术治疗和放疗的效果，发现手术疗效不及放疗。1994年，另一项研究[2]显示，化疗序贯放疗后，加与不加手术治疗，生存期和生存率并无差别。这两项研究提示人们，手术无论作为单独治疗手段还是作为综合治疗的一部分都不能使SCLC患者获益，当时的人们认为，SCLC在诊断时就是全身性疾病，治疗应以全身性治疗为主，并不适合手术治疗。从此，外科手术淡出了SCLC治疗的主流领域。然而，回顾既往的研究不难发现，入组人群中含有较多的分期较晚的SCLC患者，且手术方式也大多是创伤比较大的全肺切除或扩大切除术，这势必使得手术的获益受到影响。对于分期较早的SCLC，选择创伤较小的手术方式，会不会给患者带来获益呢？基于以上反思，自2010年以来，陆续有多个学者对既往有手术治疗参与的病例进行了大宗的回顾性研究，得出了与之前不同的结论。美国的Schreiber[3]等研究发现手术治疗肿瘤分期为：T1N0M0的局限期小细胞肺癌（LD-SCLC），其效果明显优于放化疗。提示对于早期的SCLC，手术治疗可使患者获益。Varloto[4]及Benny等[5]通过回顾性分析SEER数据库中SCLC的手术治疗病例，均发现在早期SCLC中手术治疗的价值以及不同的手术方式对治疗效果的不同影响。我国第四军医大学唐都医院和中国医学科学院肿瘤医院的病例分析也显示：对于早期小细胞肺癌手术治疗组5年生存率优于非手术治疗组[6-7]。上述研究结果的发表，使得越来越多的研究者和临床医师开始重新审视手术在SCLC综合治疗中的地位，与此同时，美国抗癌协会（AJCC）主导的TNM分期系统也逐渐进入SCLC领域并指导治疗。现在主流的观点认为，SCLC治疗前除了广泛期、局限期的传统分期外，还需要详细地进行TNM分期，尤其是对淋巴结转移的情况进行准确评价，对于分期为：T1-2N0M0的患者，推荐优先进行手术治疗，术后再进行辅助治疗。对于其他分期者，仍然选择全身化疗为主的综合治疗策略。

2 化 疗

2.1 一线化疗：SCLC细胞对化疗高度敏感，且极易发生远处转移和复发，所以化疗对于小细胞肺癌一直是非常重要的治疗手段，贯穿整个小细胞肺癌治疗的各个阶段，包括早期SCLC手术后的辅助化疗，不能手术的LD-SCLC和ED-SCLC的挽救化疗。1970年代，临床试验证实了CAV（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱）方案的确切疗效，该方案开始成为SCLC的标准治疗方案[8]。1980年代，一项对比EP方案和CEV方案（环磷酰胺+表柔比星+长春新碱的III期随机临床研究发现EP组较CEV组获得了更长的OS（14.5 个月 vs.9.7 个月，0.001），且血液学毒性较低。此后，EP方案取代CAV方案成为SCLC一线治疗首选方案[9]。一个包含四项随机研究的荟萃分析[10]显示，卡铂联合依托泊苷（EC）方案和EP方案具有相似的疗效，二者在不良反应谱方面有所差别，可在不同的人群中选择应用。对于LD-SCLC患者，EP或EC方案化疗联合胸部放疗为标准治疗方案，客观缓解率（ORR）可达80%以上，中位生存时间（OS）为17个月。对于ED-SCLC患者，化疗是主要治疗手段，一线化疗方案为EP或者EC方案，ORR为50%～70%，但远期疗效明显差于LD-SCLC[11]。对于临床I期（cT1-2N0M0）SCLC患者，虽然缺乏大规模随机对照研究证据，考虑到SCLC容易复发、转移的特点，目前专家共识推荐术后行含铂两药方案为主的辅助化疗（EP/EC等）。Meta分析[10]显示，含铂方案比不含铂方案具有更高的缓解率和更低的死亡风险，因此，不含铂化疗方案仅可作为不能接受铂类化疗的SCLC患者的备用方案。

为了改善化疗的疗效，日本的学者进行了一项研究，用伊立替康联合顺铂组成IP方案用于广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）治疗，取得了较EP方案更好的疗效。此后多个研究中心进行了验证，结果不尽一致，但是Meta分析表明，IP方案可以使患者的OS获益，因此NCCN及ASCO指南均推荐该方案为ED-SCLC的一线治疗选择。考虑到上述研究中伊立替康的剂量不一，且均不超65 mg/m2，可能会影响疗效，我国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）尝试对伊立替康的用药剂量进行优化，以期在最大耐受剂量下改善治疗效果，目前研究正在进行中，结果值得期待。我国程颖教授主持的一项多中心随机对照临床研究[12]发现对于ED-SCLC，氨柔比星联合顺铂组成AP方案与EP方案对比达到了非劣效的研究终点，OS较EP组延长了1.5个月，但没有统计学差异。提示AP方案至少对于中国的ED-SCLC患者来说是一个可选的一线方案。此外改变经典方案中的铂类药物也是研究的方向之一，另一项来自程颖教授的研究发现在ED-SCLC治疗中，用第三代铂类洛铂代替顺铂和依托泊苷组成EL方案在无进展生存期（PFS）方面不劣于EP方案，而在耐受性及患者生活质量方面，较EP方案更优，因此可以替代EP方案用于ED-SCLC的一线治疗。

此外，许多学者从改变化疗药物使用时间、增加联合药物种类、加大药物剂量、维持化疗以及化疗联合靶向治疗等多个方面进行了尝试，大多以失败告终，均未能改变临床实践。

2.2 二线化疗：虽然SCLC对初始化疗敏感性高，但疗效难以维持较长时间，大部分在1年内复发或者进展，临床上，根据对一线治疗的反应和从一线治疗结束到复发/进展的时间将SCLC复发分为三类：复发时间＜3个月，属于难治性复发（原发性耐药），推荐应用：紫杉醇、多西他赛、吉西他滨等第三代化疗药为主的方案，也可以选用伊立替康或者拓扑替康；复发时间在3～6个月，属于耐药复发（继发性耐药），首选标准二线单药拓扑替康或者氨柔比星，有效率在10%左右，上述第三代化疗药物也可选择；复发时间在6个月以上者，属于敏感复发（敏感耐药），推荐应用原化疗方案，有效率仍可达25%～40%。可以看出，拓扑替康在SCLC二线化疗中地位显著，但其有效率甚低，疗效存在较大提升空间，新近的一项研究发现[13]，顺铂联合伊立替康较标准二线治疗（单药拓扑替康）可显著改善OS，针对我国患者人群的相关研究也得出了相似的结论。提示该方案可作为二线化疗的选择之一。

3 放 疗

SCLC对放疗也非常敏感，尤其对于LD-SCLC来说，目前指南推荐采用EP方案联合胸部放疗作为首选治疗方案[14]。一项Meta分析显示[15]，行同步放化疗与单纯化疗相比局部复发率减少25%～30%，2年生存率提高5%～7%。关于放疗介入时机的问题曾存在过争议，3项对比同期放化疗和序贯化放疗的临床研究证实，同期放化疗的疗效显著优于序贯化放疗[16-18]。因此，放疗应于化疗的早期开始，目前指南推荐，应最迟在第2周期化疗开始时（化疗开始后一个月以内）进行[19]。关于放疗的方式和剂量，Turrisi等[20]进行的一项随机对照研究，比较EP方案联合放疗（1次/天对比2次/天）对LD-SCLC患者的疗效，两组放疗总量均为45 Gy。结果显示，超分割组较常规分割组中位生存期及5年生存率均有改善，提示加速超分割的胸部放疗替代常规胸部放疗进一步提高了LD-SCLC疗效。对于ED-SCLC，放疗可用于对化疗敏感的患者，研究表明胸部放疗可减少胸部疾病的复发，提高患者2年生存率，且耐受性良好。脑部转移是SCLC治疗失败的重要原因，无论LD-SCLC还是ED-SCLC经过治疗后达到完全缓解的，约50%在2年内出现脑转移。基于此，欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）进行了一项三期临床研究EORTC 08993[21]，发现预防性脑照射（PCI）对所有治疗后达到CR或nCR的LD-SCLC患者和PR疗效以上的ED-SCLC患者均能降低脑转移发生的概率并带来生存获益。而今年刚刚发表在The Lancet Oncology杂志上的一项日本的Ⅲ期临床研究发现[22]，对于以铂类药物为基础的化疗达PR以上疗效且经颅脑MRI确认无脑转移的ED-SCLC患者而言，实施PCI并未带来生存获益。两项研究结果不同的原因可能是：该研究排除了无症状性脑转移；亚洲和欧洲种族、人群的差异；观察组58%患者随后接受了延迟放疗。相对来说，日本的研究设计更加严谨，所以最新的临床指南，将ED-SCLC患者缓解后行PCI治疗从1类证据降为2A类证据，建议对ED-SCLC患者，慎重选择PCI治疗。

4 靶向治疗

近年来，靶向药物越来越多地应用于恶性肿瘤的治疗，SCLC领域靶向治疗进展主要体现在以下几个方面。

4.1 抗血管生成药物：贝伐珠单抗是抑制血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克隆抗体，已被用于晚期NSCLC的治疗。最近发表的一项研究表明[23]，ED-SCLC患者一线治疗中，贝伐珠单抗联合标准化疗可以改善患者的PFS，OS却无明显获益。但是亚组分析表明，一线治疗后继续接受贝伐珠单抗维持治疗可以使患者得到生存获益（HR，0.60；0.011）。

4.2 PARP抑制剂：2015年来自美国的一项多中心的随机对照临床研究[24]探究化疗联合PARP抑制剂Veliparib或安慰剂在ED-SCLC一线治疗中的有效性与安全性。结果表明，veliparib联合双药化疗科明显改善ED-SCLC患者的PFS，但是OS未见有意义的获益。考虑到SCLC中患者中BRCA突变概率较低，可能需要更多的Biomarkers以筛选出更多获益人群，才能取得更好的疗效。

4.3 抗体耦联细胞毒药物：Rova-T是一种人源化的DLL3单克隆抗体耦联DNA损伤剂，在SCLC的二线治疗中有一定的探索。发表在Lancet杂志上的Rova-T治疗复发SCLC的I期研究[25]显示，该药治疗SCLC在PFS和ORR上均可带来明显的获益，尤其在DLL3+≥50%的患者中，缓解率更高。在二线、三线治疗中，与化疗相比Rova-T均表现出了更高的有效率和更长的1年生存时间。

4.4 多靶点抑制剂：安罗替尼作为我国自助研发的一个多靶点的抗血管生成药物，兼具抗血管生成和抑制肿瘤生长的作用，其在NSCLC患者三线及以上治疗的有效性和安全性已得到了初步验证。SCLC三线及以上治疗目前亦缺乏标准方案，安罗替尼在此类患者中疗效如何，目前相关的临床试验也正在进行中。

5 免疫治疗

近几年来，免疫治疗成为肿瘤研究的一大热点，由于与众不同的作用机制，而被肿瘤研究者们寄予厚望。SCLC异质性强，基因组不稳定，肿瘤突变负荷较高，理论上对免疫治疗会比较敏感，所以免疫治疗在SCLC领域也进行了许多探索。目前主要针对于EDSCLC患者，多以联合治疗为主，包括免疫治疗和化疗、免疫治疗和靶向药物以及免疫治疗之间的联合等。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（cytotoxic T lymphocyteassociated protein-4，CTLA-4）抑制剂伊匹单抗（ipilimumab）是首个用于SCLC研究的免疫治疗药物，一项Ⅲ期临床研究[26]发现，ipilimumab 联合标准化疗并不能够改善ED-SCLC的OS和PFS。同CTLA-4相似，程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1）是另一个有希望的免疫检查点，二者联合应用可以更好地恢复机体对肿瘤的免疫功能。一项III期临床研究[27]，探索PD-1单抗Nivolumab联合或不联合Ipilimumab用于敏感复发的SCLC的二线及以上治疗，结果表明，联合组可获得较单药组更高的ORR（23% vs 11%）和OS（7.8个月 vs 4.1个月）。nivolumab ±ipilimumab也因此成为NCCN指南的推荐方案。此外，免疫治疗在SCLC一线治疗及维持治疗方面的研究也在进行之中，近期疗效可观，最终结果值得期待。免疫治疗目前存在的主要问题是缺乏高效、特异的疗效预测因子，难以识别出真正的优势人群，使得总体有效率不高，一些临床研究也因此未能得出阳性结果。免疫治疗与细胞毒化疗的作用机制和起效方式都有很大不同，传统的疗效评价标准对免疫治疗的疗效评价存在诸多问题，亟需新的评价标准。关于免疫治疗的应用时间目前也没有统一的说法，这些问题都需要进一步去探索。

6 总结与展望

目前，化疗依然是SCLC治疗的基石，并贯穿治疗的始终，放疗的应用范围较前更广也更精准化、个体化，手术也成为SCLC综合治疗的重要组成部分，免疫检查点联合治疗成为SCLC的二线治疗新选择，多靶点抑制剂为代表的靶向治疗在SCLC治疗中开始扮演起重要的角色。不可否认，目前SCLC的治疗仍然存在诸多问题，疗效还远不能令人满意，前进的道路上也充满了挑战，但随着对SCLC理解的逐步深入以及各项研究结果的不断公布，SCLC的临床实践正在悄然改变，治疗效果也在逐步改善，治疗的瓶颈也终将会突破。