AZD9291联合贝伐珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察

于海侠

（四平市中医医院 肿瘤内科，吉林 四平 136001）

肺癌是我国较为常见的恶性肿瘤之一，具有较高的发病率和致死率，给人类的身体健康造成极大的威胁，其中有85%为非小细胞性肺癌。近年来，有研究显示，靶向药物应用于非小细胞肺癌患者的治疗中，可延长患者的生命[1]。AZD9291（奥斯替尼）是第三代靶向药物，其在第一、第二代靶向药物耐药后的晚期肺癌患者中具有较好的疗效。但近年来，临床发现已有部分患者对AZD9291产生耐药，针对该类患者急需发现一种新型的靶向药物。贝伐珠单抗是一种新型靶向药物，其作用机制与以往的一二三代靶向药物完全不同，故而笔者认为可将其作为三代靶向药物耐药后的肿瘤用药。本次研究中笔者就AZD9291联合贝伐珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效进行探讨，为晚期非小细胞肺癌患者的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取26例晚期非小细胞肺癌患者为研究对象，患者就诊时间为2014年5月至2016年7月，所有患者均知情同意，并签署知情同意书。所有患者均符合晚期非下细胞经第一、第二代靶向药物治疗，但治疗效果不佳，而后均采用AZD9291进行治疗。26例患者中男性16例，女性10例，平均年龄（57.6±2.7）岁。本次研究经伦理委员会批准后实施。

1.2 入选、排除标准：入选标准：①符合晚期非小细胞肺癌的诊断标准，TNM分期为Ⅲ期或Ⅳ期[2]；②经病理检查确诊为非小细胞性肺癌；③卡氏功能状态评分（KPS评分）≥70分，预计生存时间≥1年；④血常规、生化检查等检查结果基本正常。排除标准：①有严重心、肝肾等重要脏器疾病者；②合并恶性胸腔积液、心包积液或上腔静脉压迫综合征者；③严重感染或其他部位恶性肿瘤者；④参与其他研究者。

1.3 方法：所有患者在入组初始均采用AZD9291进行治疗，口服AZD9291片（奥斯替尼，英国阿斯利康研发，规格：80毫克/片），1片/次，1次/天，连续治疗3周为1个疗程，治疗至病情进展或因不良反应无法耐受，此时需联合贝伐珠单抗治疗，贝伐珠单抗注射液（生产厂家：德国 Roche Pharma （Schweiz） Ltd.，注册证号：S20120068，规格：100 mg（4 mL/瓶）静脉滴注，150毫克/次，1次/天，连续治疗3周为1个疗程，治疗至病情进展或因不良反应无法耐受而终止治疗。

1.4 观察指标：观察患者的治疗效果及不良反应发生情况；记录患者的中位无进展生存期（PFS）。治疗效果评价[3]：可分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）4个等级，其中CR为肿瘤消失或体积缩小＞80%；PR为肿瘤体积缩小60%～80%；SD为肿瘤体积缩小＜60%；PD为肿瘤体积无变化或增大。总有效率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%；疾病稳定率=（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数×100%。不良反应则采用世界卫生组织抗癌药物的药物不良反应分级标准进行评定。

2 结 果

2.1 临床效果及中位生存时间：26例患者中，CR、PR、SD、PD分别0例（0%）、18例（69.2%）、4例（15.4%）、4例（15.4%），总有效率为69.2%，疾病稳定率为84.6%，PFS时间为（19.2±2.6）周。

2.2 不良反应：所有患者在治疗期间有9例（34.6%）出现不良反应，主要包括腹泻、胃肠道穿孔、骨髓抑制等。所有患者的不良反应均为轻中度，无严重不良反应发生。骨髓抑制主要表现为白细胞和中性粒细胞减少，在治疗期间，无1例患者因不良反应降低药物剂量值或出现相关性死亡。

3 讨 论

非小细胞性肺癌是肺癌中较为常见的一种类型，其临床表现较为复杂，其症状出现的时间与轻重与肿瘤部位、病理类型、是否转移等有关，故而部分患者在来院诊治时已为晚期，不能进行手术治疗。晚期肺癌患者多采用药物治疗、放疗或联合应用方案进行治疗，但晚期非小细胞肺癌患者的预后仍差强人意。近年来，分子靶向药物治疗经过多年的临床试验，证实其可有效延长晚期非小细胞肺癌患者的生存时间，且具有靶向性及安全性。这与非小细胞肺癌是一个多步骤、多环节基因异常疾病有关，尤其是EGFR（表皮生长因子受体）突变基因，靶向药物在进行治疗时，可针对某一环节或某一种信号传导通道，但部分肺癌患者在晚期多数为多个靶点，故而需多个靶向药物进行联合治疗。而以往的研究中，多数研究均是探讨靶向药物单用或联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效，对靶向药物联合靶向药物治疗晚期非小细胞肺癌临床效果的研究较少[4]。

非小细胞肺癌患者的EGFR突变基因在经过一段时间的第一、二代的靶向治疗后，极易出现靶向药物耐药现象，有研究显示[5]，其耐药机制与T790M突变有关，而T790M突变通常与缩短的PFS（无进展生存期）相关。在一项多中心研究[6]中，贝伐珠单抗联合厄洛替尼与单药进行对比，发现其具可延长非小细胞肺癌患者的PFS，从而笔者猜测贝伐珠单抗联合用药可抑制T790M突变，使得靶向治疗不易产生耐药。本研究中的26例晚期非小细胞肺癌患者均第一、二代靶向药物耐药，故而选择的药物为第三代靶向药物AZD9291，其属于高效选择性EGFR突变体抑制剂，对变异的EGFR具有较强的抑制作用，从而发挥抗肿瘤作用。但其在维持治疗一段时间后，也会产生耐药，故而需寻找一种新型的靶向治疗药物，以延长肿瘤患者的生存时间。贝伐珠单抗为一种重组IgG1克隆抗体，可与血管内皮生长因子特异性结合，阻断其因子的激活，避免血管内皮生长因子促进血管生成，减少肿瘤的血供、氧供及其他营养物质，从而阻止癌细胞的生长，是一种不同于以往的靶向药物的作用机制。本次研究中AZD9291联合贝伐珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌，其总有效率为69.2%，疾病稳定率为84.6%，PFS为（19.2±2.6）周，而不良反应均为轻中度，不会出现降低药物剂量值或出现相关性死亡，表明AZD9291联合贝伐珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌，具有较好的协同性，可有效延长患者的生存时间，提高治疗效果，且安全性较高。但对于其不良反应仍需进行大量的实验研究，另外还需对其合适的人群进行深入研究，为三代靶向药物耐药的非小细胞肺癌患者的生存带来福音。

综上所述，AZD9291联合贝伐珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌，可提高治疗效果，延长生存时间，且不良反应较为轻微。