多重耐药肺结核成功治愈与治疗用药相关性荟萃分析

WHO估计2016年全球新增约60万例多重耐药肺结核（MDR-TB，至少耐异烟肼和利福平），而2014年的数据显示99 165例MDR-TB患者的治愈率仅为54%。这反映出与抗结核药物敏感结核病治疗相比，长期使用二线抗结核病药物治疗MDRTB缺乏有效性，且有较大药物不良反应。在过去的十年里，若干实验性与观察性研究也报道了一些药物（如贝达喹啉、利奈唑胺、氯法齐明、碳青霉烯类等）在MDR-TB治疗过程中有了新的定位或用法。但是关于MDR-TB治疗的随机对照临床研究较少，因此研究者旨在通过荟萃分析的方法分析MDR-TB治愈率与临床治疗的相关性，优化MDR-TB的治疗方案。

研究者通过检索Medline、Emabase和Cochrane数据库，查阅2009年1月1日－2016年4月30日公开发表的观察性和实验性研究，分析特定药物、联合用药数目、治疗时间与MDR-TB治愈率、失败率或病死率之间的相关性。这项研究共收集12 030例MDR-TB患者数据，来自25个国家的50个研究项目。这些研究包括7 346例患者（61%）治愈，1 017例患者（8%）治疗失败或复发，1 729例患者（14%）死亡，1 938例患者（16%）缺乏进一步的随访信息。其中广泛耐多药肺结核（XDR-TB）的治疗失败或复发率最高，达到14%，HIV阳性的MDR-TB患者病死率最高，特别是没有接受过任何抗HIV治疗的患者病死率达到29%。

与613例无注射剂治疗的患者相比，阿米卡星敏感菌所致MDR-TB患者使用阿米卡星具有更高的治愈率（调整风险差0.06，95%CI0.04～0.08），但病死率没有变化。而卡那霉素与较低的治愈率相关（调整风险差-0.07，95%CI-0.08～-0.05），但对病死率无影响。作为最常用二线治疗药物的卷曲霉素也与较低的治愈率有一定相关性（调整风险差-0.03，95%CI-0.06～0.00），并且与较高的病死率呈正相关（调整风险差0.04，95%CI0.01～0.07）。

与734例未使用氟喹诺酮类药物的患者相比，氧氟沙星对于治愈率的提升没有明显影响，但能降低病死率（调整风险差-0.08，95%CI-0.11～-0.06）。而左氧氟沙星、莫西沙星能明显提高治愈率（左氧氟沙星：调整风险差0.15，95%CI0.13～0.18；莫西沙星：调整风险差0.11，95%CI0.08～0.14），降低病死率（左氧氟沙星：调整风险差-0.06，95%CI-0.09～-0.04；莫西沙星：调整风险差-0.07，95%CI-0.10～0.04）。即使是由氧氟沙星耐药菌所致MDR-TB的患者，使用左氧氟沙星和莫西沙星也能提高治愈率。

与各自不使用以下4种药物的患者相比，利奈唑胺（调整风险差0.15，95%CI0.11～0.18）、贝达喹啉（调整风险差0.10，95%CI0.05～0.14）、氯法齐明（调整风险差0.06，95%CI0.01～0.10）、碳青霉烯类（调整风险差0.14，95%CI0.06～0.21）均能提高MDR-TB的治愈率。同时利奈唑胺（调整风险差-0.20，95%CI-0.23～-0.16）、贝达喹啉（调整风险差-0.14，95%CI-0.19～-0.10）还能降低病死率，而氯法齐明、碳青霉烯类对病死率无影响。

在XDR-TB的治疗中，不考虑体外药敏试验的结果，卷曲霉素仍与较低的治愈率（调整风险差-0.14，95%CI-0.20～-0.07）和较高的病死率（调整风险差0.25，95%CI0.20～0.30）有一定的相关性。莫西沙星、左氧氟沙星与病死率的降低有关，即使体外检测发现结核杆菌对氟喹诺酮类药物有耐药性。利奈唑胺、贝达喹啉与治愈率的提高和病死率的降低均有一定的相关性，而氯法齐明仅与病死率的降低有相关性。

治疗初期至少五联用药、治疗持续期至少四联用药可达到最优的治愈率和最低的病死率。治疗初期的时间为6～8个月，平均7.9个月，可达到最优的治愈率；痰培养转化与初始治疗阶段结束间隔达到最优治愈率的时间为5～7个月，平均5.9个月；总治疗时间达到最优治愈率的时间为19～22个月，平均21个月；痰培养转化与治疗结束间隔达到最优治愈率的时间为15～18个月，平均16.9个月。

由于研究数据的限制，上述结果可能有一定局限性，但是这些结果可能具有一定的临床指导意义。同时也提示有必要进行临床试验对MDRTB的治疗方案进行优化。