烟雾病的研究进展

胡 淼 余 金 苏 康 易 雷 陈科宇 马志阳 蔡远坤 陈劲草 章剑剑

武汉大学中南医院，湖北 武汉 430000

烟雾病(moyamoya disease，MMD)是一种少见的脑血管疾病，其特征是双侧进行性基底动脉狭窄闭塞，并出现共存的异常网状血管[1]，这种大脑底部的代偿性侧支循环网络被称为moyamoya血管。该病通常涉及双侧脑半球[2]，尽管在一些患者中，动脉狭窄或闭塞仅发生在一侧，这被称为单侧(可能的)烟雾病。对烟雾病的更具体的定义是“ Willis”动脉环双侧血管的特发性闭塞。该共识定义涉及该疾病的最关键特征，即特定位置(Willis环)，病理生理学性质(血管闭塞)，双侧受累，以及最重要的病因学(特发性)[3-5]。

1 流行病学

与西半球相比，MMD在生活在东亚国家(如韩国和日本)的人群中较常见。根据1995年在日本进行的一项调查，MMD的患病率约为3.16 / 100 000，估计发病率为0.35 / 100 000[6]。随后的2004年调查显示，患者人数大幅增加，估计发病率为0.54 / 100 000，2003年患病率为6.03 / 100 000。在日本北海道进行的另一项研究显示，2002—2006年267例新诊断的MMD患者的发病率和患病率分别为0.94 / 100 000和10.5 / 100 000。在这些调查中，男女比例为1：1.8或1：2.2，10%～15%的患者有家族史[7]。家庭成员患MMD的风险比一般人群高30～40倍。中国南京地区MMD的疾病患病率为3.92 / 100 000[8]。2005年的一项报告显示，美国烟雾病的发病率约为0.086/10 0000，而亚裔人口发病率是白种人的4.6倍。国外学者研究表明[9]，烟雾病发病年龄呈双峰型，主要位于0～10岁、30～40岁两个年龄段；女性发病率较高男女比例为1：1.8～1：2.2[4-5]；而现在认为，男性患者有3个发病高峰，分别是10～14岁、30～39岁和55～59岁，而女性有2个发病高峰，分别为20～24岁和50～54岁。

2 病因及发病机制

烟雾病的发病机制尚不十分清楚。多数认为是一种非特异性免疫炎症性疾病，导致颅内段颈内动脉末端血管内膜慢性增生、平滑肌细胞迁移、管腔狭窄，进而闭塞，从而以侧支循环形成满足颅内的血液供应。(1)MMD患者受影响的颅内血管的病理分析显示内膜纤维细胞增厚，平滑肌细胞(smooth muscle cell，SMC)数量增加，内弹性板层变得不规则，一般无动脉粥样硬化或炎症迹象[10]。但某些炎性蛋白质，如环加氧酶COX-2、mPEGS-1等，被认为与MMD的发病机制有关[11]。HE染色结果显示，MMD患者大脑中动脉(middle cerebral artery，MCA)的内膜厚度明显大于对照组。免疫组织化学结果显示，大部分MMD患者MCA上存在COX-2的阳性表达。而所有的MMD患者MCA上均存在mPEGS-1的阳性表达。MMD患者MCA上COX-2和mPEGS-2的表达强度呈强正相关[12]。(2)近年来，RNF213/Mysterin已被确定为烟雾病的易感基因[13-15]。RNF213位于染色体17q25上，已被公认为东亚/南亚人以及高加索人罹患MMD的主要易感基因[16]。在日本和韩国人群中已经报道了p.R4810K多态性与颅内主要动脉狭窄/闭塞的关联[17-19]。然而，RNF213与MMD临床表现之间的关联仍不确定。(3)MMD与血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)的关系：越来越多的证据表明PDGF在动脉粥样硬化形成过程中具有调节SMC稳态的关键作用。然而，关于PDGF在MMD中诱导SMC向合成表型转化并参与细胞外基质重塑的调节作用知之甚少。最近研究证明，PDGF-BB刺激导致Smpd1-/-SMC中的肌成纤维细胞样非经典合成表型转变。PDGF-BB在Smpd1- -SMCs中诱导的这些非典型表型变化的特征在于成纤维细胞特异性蛋白(FSP-1)的表达增加，Ⅰ型胶原的大量沉积，细胞体积减少，炎症状态升高，细胞因子增强释放和黏附分子表达。在机制上，PDGF-BB诱导延长的Akt活化，从而促进Smpd1-/-SMC中p62/SQSTM1的积累。更重要的是，Akt抑制或p62/SQSTM1基因沉默减弱了PDF-BB诱导的Smpd1-/-SMC的表型变化。 Smpd1-/-SMC中p62/SQSTM1依赖性肌成纤维细胞样表型转变的首次证明ASM介导的自噬途径有助于在动脉粥样硬化期间维持血管重塑的动脉平滑肌稳态。YAMAMOTO等使用来自烟雾病患者的12种SMC和来自对照受试者的8种SMC通过免疫过氧化物酶技术测量DNA合成，发现PDGF-BB显著促进对照SMC的细胞迁移和DNA合成。在moyamoya SMC中，PDGF-AA和PDGF-BB刺激细胞迁移但不刺激DNA合成。碱性成纤维细胞生长因子几乎无迁移活性，但在Moyamoya SMC和对照SMC中刺激DNA合成。相反，肝细胞生长因子刺激了Moyamoya SMC和对照SMC中的细胞迁移但不刺激DNA合成。相反，白细胞介素-1β(IL-1β)显著刺激对照SMC的迁移和DNA合成，同时抑制了MMD SMC的迁移。MMD SMC和对照SMC之间IL-1β诱导的一氧化氮产生水平无差异，表明IL-1β通过不依赖于一氧化氮的途径抑制MMD SMC的迁移[20-27]。

3 临床特点

根据MMD发病时不同的临床表现，可分为出血性、梗死型、短暂性脑缺血发作型(transient ischemic attack，TIA)、频发TIA型、头痛型、癫痫型，但主要表现还是出血与梗死[28-29]。(1)缺血事件是MMD最重要的临床表现之一。由于进行性大血管闭塞导致的脑低灌注使得儿童或成人MMD患者反复出现TIA或缺血性脑卒中[30]。临床上因栓塞或血栓性闭塞而发生局部梗死的情况主要累及前循环，最常见的缺血性症状是偏瘫，其次是言语障碍和半球感觉异常[31]。(2)约30%的MMD患者出现出血性症状，表现为蛛网膜下腔出血，主要是由于动脉瘤或脉络膜前动脉破裂或异常增生的烟雾状血管破裂引起，且出血的位置多位于脑室、丘脑和基底节周围[31-32]。患者的表现形式与年龄呈明显相关。我国缺血型烟雾病较出血型烟雾病比例高，儿童多表现为缺血性，且主要表现为偏瘫、记忆力下降、肢体麻木、反应迟钝、认知功能下降、头晕等，而成人则多表现为出血性[33]，患者多以蛛网膜下腔出血就诊。烟雾病患者因烟雾血管脆性增加，加之颅内血管血流动力学的变化导致出血，且出血是烟雾病患者死亡的主要原因[32]。

4 诊断

烟雾病的诊断标准包括以下所有基于常规血管造影结果的项目：(1)颅内颈内动脉(internal carotid artery，ICA)末端部分或ACA和(或)MCA近端部分的狭窄或闭塞；(2)在动脉期闭塞或狭窄病变附近发生异常血管网络；(3)双侧病变。此外，由日本烟雾病研究委员会于1995年修订烟雾病诊断标准后，通过MR成像满足以下所有项目，确定了不依赖常规血管造影结果的烟雾病诊断标准：(1)MR血管造影显示颅内ICA的末端部分或ACA或MCA的近端部分的狭窄或闭塞；(2)通过MR血管造影或MR成像显示在闭塞或狭窄病变附近存在异常血管网络，证明每个半球上的基底神经节附近有2个或更多个流动空隙。关于颅内动脉的狭窄闭塞位置的位置，ICA末端区域的参与以及可见异常血管网被认为是烟雾病的最重要特征之一[25]。然而，最近对MMD患者的研究发现，在ICA终端区域开始的狭窄变化并不总是很明显，狭窄也可始发于MCA的一部分(M1段)。最后，必须排除与以下基础疾病相关的类似脑血管病变：动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、脑膜炎、脑肿瘤、唐氏综合征、1型神经纤维瘤病、颅脑损伤、颅内照射等。

5 治疗

烟雾病的治疗主要分为内科治疗与外科治疗。多年来，外科血运重建一直是烟雾病患者的主要治疗方法，血运重建手术被认为有助于通过改善脑血流灌注(cerebral blood flow，CBF)情况以预防缺血性损伤[34]。既往研究报道，手术血运重建可有效降低梗死风险和TIA发生率，改善脑血流动力学[35]。对于有缺血症状的患者，血流动力学紊乱被认为是主要的潜在病因。因此，多种外科手术被采用以增强ICA远端狭窄闭塞区域的血流灌注并降低进一步缺血事件的风险；对于出血症状的患者，也已经使用了类似的外科手术，希望通过增加重建的旁路的CBF最终使脆弱的烟雾状侧支的减少和进一步的出血事件的减少。这些手术分为两类：(1)直接血运重建，其中头皮动脉或其他颅外血管直接缝合到皮质动脉以提供CBF的直接增加，包括颞浅动脉(superficial temporal artery，STA)与MCA的皮质分支吻合[36]；(2)间接血运重建，将血管化组织如颞肌应用于皮质表面以促进血管生成并随着时间的推移改善CBF[37]，包括脑-硬脑膜-动脉贴敷术 (encephaloduroarteriosynangiosis，EDAS)，脑-颞肌贴敷术 (encephalo-myo-synangiosis，EMS)以及脑-硬脑膜-动脉-肌肉贴敷术 (encephalo-duro-arterio-myo-synangiosis，EDAMS)等；(3)联合血管重建术是指直接结合间接血管重建术，或几种不同的间接血管重建术合用。由于联合血管重建术可以兼有迅速改善局部脑灌注不足和最大限度利用颈外动脉系统血供的优点，从而提高了成年MMD患者的治愈率并降低了病死率及致残率，因此得到众多学者的推荐。此外，也有学者采用抗血小板药物等内科治疗。目前，尚不清楚使用抗血小板药物的药物疗法是否能改善预后。许多(主要是非亚洲人)医生开出抗血小板药物，旨在改善微循环，预防(微)栓塞，并保持手术患者的搭桥流量[23]。

6 预后

血运重建手术围手术期可能出现的并发症包括感染、颅内出血、缺血性脑卒中、高灌注综合征等[38-39]。关于各种手术方式的并发症难以比较，因患者特征和血运重建方法不同。总的来说，在直接、间接和联合血运重建过程中，围手术期卒中的发生率4.4%[40]～10%[41]，可逆缺血性事件发生率为6.1%[42]。烟雾病的预后与多种因素有关，如发病年龄、血管的病变发展速度及范围、神经系统症状等。整体而言，烟雾病预后良好，但表现为急性出血和梗死病死率较高，且发病年龄越早，相对预后越差。所以，对于儿童而言，应遵守早发现早治疗的原则。在患者出现不可逆转的神经功能损伤之前，通过手术治疗可使烟雾病患者增加脑组织的血液供应，恢复侧支循环，增强颅内的灌注，使烟雾状血管的张力得到缓解，可预防患者的二次卒中。

7 展望

虽MMD的发病率不高，但却是儿童和成人脑卒中的重要原因。及时诊断和适当的管理对于改善患者长期预后至关重要。因此，需进一步调查以阐明疾病的病因并制定预防缺血性和出血性卒中的临床策略。家族性烟雾病的遗传分析可能有助于确定烟雾病的发病机制。随着相关易感基因的发现，新的基因疗法将有可能参与预防遗传易感患者MMD的发生。正在进行的多中心MMD临床试验也将有助于阐明直接或联合搭桥手术对预防再出血的有益作用。进一步的流行病学和后续研究对完善烟雾病的医学和外科治疗指南将至关重要。