《胸部恶性肿瘤围术期静脉血栓栓塞症预防中国专家共识（2018版）》解读之围术期高凝状态篇

崔松平 李辉

随着人们生活环境以及生活方式的变化，尤其是吸烟人数的不断增长，肺癌的发病率和死亡率日益增加，严重危害着人们的健康和生命。目前，外科手术仍是肺癌首选的治疗方式，而静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism, VTE）是肺癌手术围术期的常见并发症，也是癌症患者的第二大死亡原因[1]。

早在150多年前，Trousseau提出了癌症患者常合并VTE，并指出VTE是隐匿性恶性肿瘤的早期表现[2]。一项关于肺手术患者入院时VTE发生率的研究[3]显示：肺癌患者入院时VTE发生率为5.2%（12/231），肺良性肿瘤患者入院时未见VTE发生（0/77），两者具有统计学差异。另一项关于肺术后患者新发VTE的研究[4]显示：肺术后VTE发生率为11.5%，其中，良性肿瘤术后VTE发生率为7.0%，恶性肿瘤术后VTE发生率为15.0%。这也意味着，肺癌患者术前及术后VTE发生率均高于肺良性肿瘤患者，这与肺癌相关的血液高凝状态（hypercoagulable state）密切相关[5]。

高凝状态是指多种因素引起的止血、凝血、抗凝和纤溶等功能紊乱，进而促进血栓形成的病理状态。高凝状态的形成是一个极其复杂的过程，多种因素的相互作用在疾病的发展中共同激活了凝血级联反应，主要包括患者相关因素（高龄、肥胖、糖尿病等）、肿瘤相关因素（类型、分期、局部浸润、淋巴结转移、远处转移等）以及抗肿瘤治疗相关因素（化疗、靶向治疗、手术等）。肿瘤相关的促凝机制在VTE的发生、发展中起着至关重要的作用，这其中包括释放促凝因子、调控正常细胞、表达表面黏附分子等。《胸部恶性肿瘤围术期静脉血栓栓塞症预防中国专家共识（2018版）》（以下简称《共识》）已对临床相关因素进行了详细叙述，遂本文就肿瘤细胞相关促凝机制展开综述，明确肺癌围术期高凝状态相关因素，为进一步筛选VTE高危人群进行预防性抗凝提供参考。

1 肿瘤细胞相关促凝机制

越来越多的研究表明肿瘤细胞通过表达癌性促凝因子（cancer procoagulant, CP）、组织因子（tissue factor, TF）、炎症因子［肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白介素1（interleukin-1, IL-1）等］，表达细胞间黏附分子（cell adhesion molecules, I-CAM）以及激活血小板、炎性细胞等方式，直接或间接地激活凝血过程，造成血液高凝状态，从而促进VTE的发生。

1.1 直接促凝机制 肿瘤细胞的直接促凝机制包括表达促凝因子以及细胞表面黏附分子。促凝因子中，最重要的为TF和CP。

TF是一种跨膜蛋白，是外源性凝血途径的始动因子，通过与凝血因子VII结合成复合物，激活外源性凝血途径，最终使凝血酶原转化为凝血酶。许多肿瘤细胞会持续高表达TF，TF水平与肿瘤浸润、转移、血管新生、血栓形成有着明确的相关性[6-8]。与此同时，肿瘤细胞会持续表达细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs），这也是循环中TF的主要来源[9]。TF+EVs不仅能激活外源性凝血途径，还可以激活血管内皮细胞，形成高凝状态[10]。近期相关研究[11]显示多种肿瘤组织中TF的高表达与预后不良相关，其中包括胰腺癌、胃癌、直肠癌、乳腺癌等，但肺癌相关研究较少。

CP是一种维生素K依赖蛋白质，可不依赖VII因子，通过直接激活凝血因子X参与凝血过程。通常，CP在正常细胞呈阴性表达，但在肺癌、肾癌、乳腺癌、结肠癌以及血液系统肿瘤细胞中呈高表达，进而引起血液高凝状态。

ICAM-1属于免疫球蛋白超家族，是一种被重度糖基化修饰的单跨膜单链糖蛋白。肿瘤细胞可通过高表达ICAM-1增加细胞黏附性，从而增加与内皮细胞间的连接，促进局部血液凝结，促进肿瘤浸润、转移；肿瘤细胞表面的ICAM-1可自行或在酶的作用下脱落形成血清可溶性细胞间黏附分子1（soluble intercellular adhesion molecule-1, sICAM-1），其包含ICAM-1绝大部分胞外域，在体液循环中以二聚体或多聚体的形式存在，这种结构可增加与细胞功能相关抗原1（lymphocyte function associated antigen-1, LFA-1）的结合能力[12,13]，从而抑制循环细胞毒性T淋巴细胞，协助肿瘤细胞逃过自身免疫识别，更易侵袭和转移[14,15]。

1.2 间接促凝机制 肿瘤的间接促凝机制是通过合成、释放可溶性调控因子或黏附激活机体正常细胞（内皮细胞、血小板、白细胞等），使其发生相应的促凝改变，促进血栓的形成。其中调控因子包括炎症因子（TNF-α、IL-1β等）、促血管新生因子［血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor, G-CSF）等］以及血小板聚集激动因子等。

TNF-α、IL-1β等炎症因子的高表达可显著增加肿瘤患者发生VTE的风险[16-19]。因其可促进血管内皮细胞及单核细胞高表达TF并下调血栓调节蛋白（thrombomodulin, TM）的表达，而TM可与凝血酶结合激活蛋白C抗凝通路，其表达的下调可导致血液的高凝状态。除此之外，TNF-α、IL-1β还可刺激内皮细胞产生纤溶酶抑制剂，抑制血栓的溶解，使血栓更加牢固。

VEGF是一种多功能糖基化多肽因子，通过刺激内皮细胞增殖，促进新生血管的形成和新生血管网的建立，是最强、最特异的肿瘤血管生成调节因子。此外，VEGF也可通过改变血管内皮结构的完整性来调节血管通透性，从而更易引起血栓形成。肺癌患者TF和VEGF均呈高表达状态，TF也可通过刺激内皮细胞表达VEGF，这使得肺癌患者血液中VEGF浓度较高，促进了新生血管以及高凝状态的形成[20]。

G-CSF属于生长因子家族，主要由血管内皮细胞、单核巨噬细胞、成纤维细胞和骨髓间质细胞产生，能够促进中性粒细胞生长和激活。癌症患者循环血液中的G-CSF水平常升高，并且与不良预后相关[21]。被激活的中性粒细胞可释放中性粒细胞外陷阱（neutrophil extracellular traps, NETs），而NETs可诱导血小板的聚集、凝血酶的激活和纤维蛋白多聚体的形成，从而导致血管内皮损伤及血栓形成。NETs在肿瘤患者中的高表达是肿瘤相关高凝状态的重要因素，同时也可能为肿瘤相关VTE的预防和治疗提供了新的靶点[22-24]。

肿瘤细胞还可释放血小板聚集和活化介质，包括二磷酸腺苷、血栓素A2（thromboxane A2, TXA2）或肿瘤相关蛋白等，而活化的血小板可释放VEGF等多种促血管生成因子，影响血管内皮的完整性[25]，并增加肿瘤细胞对血管内皮的黏附作用，这是血栓形成的重要机制，也是肿瘤血行转移的重要因素[26,27]。

肿瘤细胞也可以刺激内皮细胞表达的多种表面黏附分子，引起局部凝血的激活及血栓的形成，促进肿瘤的侵袭、转移，其中包括选择素、整合素、免疫球蛋白等。P-选择素是一种很重要的细胞黏附分子，可由被激活的内皮细胞和活化的血小板表达，介导活化血小板与肿瘤细胞的聚集以及肿瘤细胞黏附于内皮细胞。此外，P-选择素还可介导EVs在细胞之间的转运，进一步促进微血栓的形成[28]。肿瘤细胞、血小板、白细胞与血管内皮细胞的黏附有利于促凝因子、肿瘤相关调控因子、EVs释放于血管内皮，这也构成了高凝状态和微血栓形成的基础。

2 VTE及高凝状态评估

临床工作中 ，我们常根据患者所存在的高危因素，采用风险评估模型进行VTE风险分层，从而针对性地予以预防措施。目前，常用的风险评估模型有Caprini风险评估量表（Caprini risk assessment model, Caprini RAM）[29]、Padua评分量表[30]、Rogers评分量表[31]和Khorana评分量表[32]。目前外科常用的是Caprini RAM，其中涵盖了40多个住院患者VTE相关因素，如年龄、下肢静脉曲张、肺功能异常等。近些年来，一种改良简化的Caprini RAM已被国外胸外科医师所应用。改良的Caprini RAM简化了经典量表内的相关因素，并将VTE风险等级分为低危（0分-4分）、中危（5分-8分）和高危（≥9分），其在胸部恶性肿瘤患者VTE风险评估中有着更优的信效度[33-35]。因此，《共识》也推荐应用改良Caprini RAM进行胸部恶性肿瘤患者VTE风险动态评估。

高凝状态是多种因素引起凝血-抗凝平衡的紊乱，因此常规的凝血检查［凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）等］在高凝状态评估中具有一定的局限性[36]。而血栓弹力图（thromboelastography, TEG）是通过在体外模拟血栓形成的过程，展现凝血、抗凝、纤溶等凝血过程的全貌，现已被广泛用于凝血状态的评估以及预防性抗凝的监测[37-39]。TEG参数主要包括R、K、Angel、MA、G、CI等，其中CI是由R、K、MA、Angel计算得来，而非直接测定，CI可以综合评估凝血状态。根据病因将高凝状态分为3类：①酶相关高凝状态，CI＞3，R≤5 min，MA≤70 mm；②血小板相关高凝状态，CI＞3，R＞5 min，MA＞70 mm；③复合高凝状态，CI＞3，R≤5 min，MA＞70 mm[40]。也有相关研究指出具有R降低、Angle增大、MA升高其中两项[36]或者G≥11 dynes/cm²[38]亦可诊断为高凝状态。在胸外科方面有研究[41,42]显示，肺癌围术期并不存在高凝状态，且预防性抗凝并不能改变患者的凝血状态。但相关研究样本量较小，仍需大样本临床实验验证。

3 总结

肺癌围术期VTE发生率较高，这与肺癌患者自身血液高凝状态密切相关。因此，充分地认识高凝状态、精准地识别高危人群、个体化地应用预防性抗凝以及规范地进行抗凝监测是肺癌围术期VTE管理必不可少的部分。无论是经典Caprini RAM还是改良的Caprini RAM，多着眼于患者的临床特征，对于凝血相关的实验室指标均无涉及，D二聚体、血小板计数、P-选择素、TF等实验室指标与围术期VTE的发生密切相关，对于VTE的预测有着重要意义。未来，临床特征与实验室检查相结合的VTE风险评估量表会更准确地识别VTE高危人群，从而针对性地应用预防性抗凝药物，降低VTE发生率的同时优化抗凝的风险-收益比率。对于肺癌患者围术期高凝状态的认知，很可能会给予临床医生更多的策略进行VTE的防治。