Treg/Th17在慢性阻塞性肺疾病合并肺癌中的相关研究进展

周金花 王伟 刘瑞娟

1 前言

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）目前被视为独立于吸烟之外可以导致肺癌的另一项危险因素[1]，二者发病率、死亡率逐年增高，相关的发病机制非常复杂，目前尚未定论，且在不同机制之间错综复杂、互为因果。近期研究[2]显示，COPD的存在影响肺癌的免疫微环境，且免疫治疗在COPD合并肺癌患者治疗中获益，提示COPD微环境中的免疫状态对肺癌的形成、进展及预后有影响。CD4+T细胞是体内重要的免疫细胞，Th17和Treg细胞是其中主要的两种成分，Th17/Treg在调节炎症免疫及免疫耐受方面非常重要，尤其在慢性炎症继发肿瘤时炎癌转换过程中作用更为明显。针对COPD合并肺癌这一群体，存在长期慢性炎症诱导肺癌高发风险，Th17/Treg在两种疾病并存时的作用尚有争议。本文就Th17和Treg细胞在COPD合并肺癌发病中的作用及相关性研究进行概述。

2 COPD与肺癌

COPD与肺癌并存的现象严重，一项以肺癌病因学为基础的病例对照研究的环境和遗传学研究[3]表明，患有肺气肿和COPD的个体肺癌发病率增高，而患有COPD的吸烟者更容易合并肺癌。一项前瞻性研究[4]中显示，COPD合并肺癌中，以非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）多发，最常见的组织学类型是鳞状细胞癌，其次是腺癌和小细胞肺癌，而腺癌在COPD GOLD I期中占主导地位，而鳞状细胞癌在COPD GOLD II期和III期中最为常见，COPD不但增加肺癌风险，且肺癌的发生率与COPD、肺功能的严重程度呈反比关系。但亦有研究[5]得出相反结论，即COPD肺功能越差，更容易合并肺癌。总之，COPD已成为肺癌发病的独立危险因素，并且肺癌也是COPD患者中最常见的死亡原因之一[1]。虽然肺癌的治疗手段越来越多，但当肺癌与COPD并存时，此类患者由于术中风险大，术后并发症多，化、放疗耐受性差，效果不理想，基因突变率低等，从临床观察，相对非单纯肺癌患者，上述治疗方案均获益相对较小，且表明COPD的存在影响吸烟者及IV期NSCLC患者的生存情况[6-8]。随着近年来免疫治疗在各种疾病中的治疗获益，免疫异常在疾病的发病过程中备受关注，肿瘤浸润免疫细胞和免疫检查点对肿瘤的发生、进展和生存预后均发挥着重要的作用[9]。进一步明确肺癌合并COPD时的免疫状态，将更有助于为这一疾病群体选择或制定更个体化的治疗方案。

3 经典辅助T细胞亚型在COPD与肺癌中的作用

在COPD患者气道和肺泡腔内，CD8细胞毒性T细胞是主要的T细胞，其数量随着气流受限和肺气肿分期的增加而明显增加，并且CD4+T细胞的数量也是增加的[10]，在遇到特异性抗原时，初始CD4+T细胞活化分化成为两种效应T细胞亚型发挥作用。Th1细胞是吞噬细胞介导的宿主免疫的主要效应细胞，其可分泌白介素2（interleukin 2, IL-2）、干扰素-γ（interferon γ, INF-γ）和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α, TNF-α），主要参与抵御细胞内病原体。而Th2细胞可分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等因子，参与变态反应和防御寄生虫感染。COPD和肺癌中的炎症细胞分布类似，但COPD免疫细胞与肺癌却不同。COPD中淋巴细胞类型主要为Th1细胞，巨噬细胞类型为M1、M2混合型，肺癌微环境主要是Th2淋巴细胞和M2型巨噬细胞[11]。既往研究[12]发现，Th1细胞分泌早幼粒细胞因子，具有抗肿瘤作用，Th2细胞分泌抗炎细胞因子，具有促进肿瘤作用，且Th1/Th2比值与肿瘤分期有关。研究[13]发现，COPD、AECOPD与健康者相比，Th1和Th2细胞均有增多，而Th1/Th2比值变化与AECOPD的严重程度及预后相关。研究[14,15]表明，Th1比例增高是肺癌预后不良的一个指标，而另有研究表明Th1细胞比例增高可增强抗肿瘤免疫反应，高水平的Th1可以预测更好的化疗临床结果，而Th2细胞比例增高则下调抗肿瘤免疫反应，预测更差的化疗效果。Th17与Treg同属于T细胞亚群，与Th1和Th2之间的平衡相似的是，Th17和Treg细胞之间也存在一个重要的平衡，它们在维持免疫环境中扮演着重要角色，失衡会导致局部或全身的异常免疫反应，近年来，Th17和Treg细胞逐渐取代了Th1/Th2模式，常用于研究T细胞调控在炎症、肿瘤及自身免疫性疾病中作用[16]，Th17、Treg亦参与CODP、肺癌的发病机制。

4 Treg细胞在COPD合并肺癌中的作用

Treg细胞是T细胞亚群中的一种，通过抑制效应性T细胞的增殖、激活及B细胞产生免疫球蛋白等机制，在细胞分化和发挥免疫抑制的生物学功能中起重要的作用，特异性叉头状转录因子3（fork-head transcription factor p3, Foxp3）是其特异性转录因子。Treg细胞与患者的免疫功能有关，可间接反映肺部和气道的炎症程度，因此Treg细胞可能参与COPD的发病及病情变化过程。AECOPD患者在有强烈炎症信号的情况下表现出Tregs的代偿性增强，并与吸烟指数显著相关，有研究[17]证实严重的COPD与血液和支气管黏膜中较低水平的Tregs有关，而没有COPD的吸烟者中较高的Tregs水平表明Tregs对COPD的潜在保护作用。此外，即使在同一COPD患者中，Tregs细胞随着疾病的分期和采样点的不同而不同，在COPD患者与健康吸烟者大气道中，Treg细胞水平是明显升高的，而在小气道中却是显著降低的[18,19]。研究[16]认为Treg增高表达可以介导肿瘤的免疫逃逸，促进肿瘤的进展，在肺癌中也是同样的作用。Treg细胞的增多造成免疫失衡，进而抑制Th17细胞的活性增加，削弱肺部的炎症反应，有诱发肺癌的可能，但其中的机制需进一步研究发现。近期研究[20]Foxp3 Tregs肿瘤基质浸润是NSCLC进展的早期事件，低淋巴细胞浸润提示不良预后，当肿瘤的少量浸润淋巴细胞高表达Foxp3 Tregs时，预后更差。肿瘤微环境中PD-L1阳性CD4+CD25+Treg的密度可作为补充肿瘤细胞中PD-L1表达的诊断因子，并预测NSCLC对PD-1/PD-L1免疫抑制检查点治疗的反应[21]。

5 Th17细胞在COPD合并肺癌中的作用

Th17细胞是另一种T细胞亚群，IL-6和TGF-β的共同作用科促进其分化，主要分泌IL-17A、IL-17F、IL-22等细胞因子。廖晨等[22]研究表明Th17、IL-17A在COPD中具有重要作用，促进慢性炎症，与COPD的严重程度及吸烟有关。在COPD合并肺癌中，Th17及其相关细胞因子增加NSCLC的发生风险，并且Th17细胞对于不同分期NSCLC患者可能存在不同的影响。且国内外，动物实验及临床研究[23,24]均证实，在COPD中，Th17及相关因子水平升高增加肺癌发生的风险；吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroid, ICS）可以通过控制COPD患者的气道炎症来降低肺癌的风险，尤其在女性COPD患者中[25]。但另一些研究中却得出相反结论，他们发现在体外条件下，Th17细胞本身不能发挥直接杀伤肿瘤细胞的作用，而是通过刺激肿瘤细胞产生CGL2和CCL20，促进T细胞向肿瘤部位募集和启动CD8+T细胞杀伤作用来实现抗肿瘤免疫。与单纯肺癌相比，Th17细胞在COPD与肺癌并存时可能存在更复杂的作用及功能。进一步深入阐明Th17细胞在COPD合并肺癌中的作用机制，基于Th17/IL-17的免疫疗法可能成为COPD合并肺癌患者治疗的新靶点。

6 Treg/Th17细胞在COPD与肺癌中的相互作用

Treg、Th17同属T细胞，分化微环境不同，二者在分化中相互拮抗，在作用上相互遏制。Th17细胞促进炎症反应，Treg细胞则抑制炎症反应，两者作用分歧增大、失衡，可导致机体免疫紊乱[16]。如前所述，在COPD中，Th17细胞表达上调而Treg细胞减少，进一步的研究[26,27]表明，急性加重期和稳定期COPD患者Th17比例与Treg比例呈负相关，与IL-17水平呈正相关，提示COPD急性加重期向促炎反应转移，而稳定型COPD则转向抗炎反应。亦有研究发现，在COPD外周血中Th17及Treg细胞均高于吸烟者和健康对照组，但Th17细胞的促炎作用比Treg的抗炎功能强，Th17/Treg细胞失衡，导致持续存在的慢性气道炎症，且Th17细胞比例与肺功能呈负相关，Treg细胞增加主要与吸烟相关[28]。此外有研究表明，在COPD中，Th17/Treg存在动态变化，其失衡与COPD疾病程度及病程相关。多项研究[15,29]发现Treg/Th17的失衡能够影响肿瘤的发生、发展： Duan等[29]学者发现在NSCLC患者的外周血中Th17细胞和Treg细胞均是增加的，并且伴随着的Foxp3和RORγt的上调。事实上，在促炎细胞因子和低浓度的TGF-β存在的条件下，RORγt表达进一步上调，相对的，Foxp3表达和功能受限，进而引起Th17/Treg失衡。在COPD中，各种炎性细胞因子及免疫状态可能会影响Th17/Treg平衡状态，导致炎症性免疫反应和抗炎免疫反应之间的失衡，在肺癌的发生、发展过程中起着关键的作用，但当两种疾病共存时，二者之间具体如何失衡，需要更多的研究去证实。

7 结语和展望

COPD与肺癌的发生、发展及预后均密切相关，戒烟仍是两者最重要的防治手段，随着两者间发病机制研究不断深入，关于COPD和肺癌的治疗药物仍在不断研究中。如今免疫治疗在医学领域尤其是恶性肿瘤中肿瘤颇有成效，COPD和肺癌的共同免疫机制是未来的研究重点。更深的理解二者的关系，从而探索出两种疾病共存时交叉治疗的可能。目前Th17/Treg在COPD合并肺癌中的规律、机制尚未明确，所以需要对它们的相互转化过程及机制进行更为深入的研究，为以后二者的治疗提供新的方向。