《胸部恶性肿瘤围术期静脉血栓栓塞症预防中国专家共识（2018版）》解读之流行病学篇

孙益鑫 李辉

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism, VTE）是外科围术期影响预后的严重并发症之一。2018年，中国胸外科静脉血栓栓塞研究协作组发布了首部《胸部恶性肿瘤围术期静脉血栓栓塞症预防中国专家共识》（2018版）[1]（以下简称《共识》），填补了我国胸外科在恶性肿瘤围手术期VTE预防方面缺乏指南共识类文件的空白，通过规范胸外科恶性肿瘤患者围手术期VTE的预防治疗措施，从而达到降低VTE发病率的目的。《共识》指出，我国胸外科恶性肿瘤患者面临着产生围手术期VTE的严峻挑战，而大多数中国胸外科医生更是存在着对VTE认知度与关注度不足的问题，在VTE防治方面，情况不容乐观。本文将围绕胸部恶性肿瘤围手术期VTE的流行病学特征进行文献回顾，并简要介绍国内外在预防VTE中面临的挑战与防治现状，以增进胸外科医生对《共识》相关内容的理解，提高对预防胸部恶性肿瘤围手术期VTE的重视程度。

1 VTE流行病学特征

1.1 VTE总体患病率 一项涉及到1,270万人口的回顾性研究[2]显示，VTE在全美范围内的患病率在2006年达到了422/10万。另一项持续25年针对当地人群进行长期观察的队列研究[3]发现，得益于检测技术的进步以及医师的重视程度，致死性肺栓塞（pulmonary embolism, PE）的患病率有所下降，而深静脉血栓形成（deep vein thrombosis, DVT）的患病率则有所上升。

1.2 胸部恶性肿瘤围术期VTE发生率 早在19世纪，便已有相关论著描述恶性肿瘤患者的血液中呈现一种高凝状态。文献[4]已证实，恶性肿瘤与VTE的发生密切相关。

VTE作为一种严重影响恶性肿瘤患者生活质量与预后生存的并发症，可使患者的住院时间延长3倍，并增加医疗支出总费用[5]。同时影响患者的短期与长期生存，是接受肿瘤切除术后患者在30 d内死亡的最主要因素[6-8]，也是罹患恶性肿瘤患者的第二大死亡原因[8,9]。

《共识》指出，胸部恶性肿瘤患者中多存在凝血机制异常，具有慢性弥漫性血管内凝血，肿瘤本身亦可分泌促凝物质，而被浸润的血管内膜则损失了相应抗血栓的能力，这些均为恶性肿瘤患者VTE高发的病理生理基础。相关队列研究[10]表明，恶性肿瘤患者发生VTE的风险为正常人群的20倍左右。一项纳入了91,933例新诊断肺癌患者的流行病学研究[11]发现，新诊断肺癌患者在1年内VTE累积发生率约3%，2年内VTE累积发生率约3.4%。并呈现出非小细胞肺癌患者高于小细胞肺癌患者、腺癌患者高于鳞癌患者[10-13]、伴远处转移患者高于局限早期患者[10,11,14,15]以及全肺及肺叶切除患者高于肺段切除患者[16]的特点。有相关报道[2,11]证实，人群中肺癌患者罹患VTE的患病率约61/10万，并呈上升趋势，日益成为政府与社会卫生经济支出的一项重要负担。

除外肿瘤因素与患者自身因素，手术[17]、放化疗[18,19]、靶向药物及抗血管生成药物[6]等肿瘤治疗手段，由于引起相应的血液动力学改变及可能造成的血管内皮损伤，均增加了VTE的发病风险[6]。美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）《肿瘤患者静脉血栓栓塞防治指南》第1版指出，肺癌患者接受外科手术，术后DVT风险较非肺癌手术患者增加2倍，术后致死性PE风险增加3倍[20]。White等[21]分析了接受76类手术的1,653,275例患者，发现恶性肿瘤患者术后发生VTE的风险为对照组的1.7倍。Agzarian[22]的研究发现，因肺部恶性肿瘤接受肺叶、肺段、楔形、气管及全肺切除等术后患者，VTE总发生率约12.1%。Agnelli等[23]收集了2,373例接受各种不同部位肿瘤切除术后患者，发现胸部恶性肿瘤切除术后VTE发生率约5%左右。Molena等[24]回顾了74,361例恶性肿瘤术后患者，其中肺癌患者术后VTE发生率约1.8%。一项针对44,656例肿瘤切除术后患者的多中心研究[7]报道，肺癌患者术后VTE发生率约2.7%，PE及DVT发生率均为1.4%左右。Christensen等[25]在一项荟萃分析中系统回顾了按标准纳入的19篇相关文章，认为接受手术切除后的肺癌患者中，VTE发生率约2%（范围0.2%-19%），且主要发生于围术期。

国内方面，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）2015版《肿瘤相关VTE预防与治疗中国专家指南》指出，若无有效的预防措施，因肿瘤而行外科手术患者中，DVT和下肢近端DVT的发生率分别高达40%-80%和10%-20%，PE发生率为4%-10%[26]。我国一项流行病学研究[27]观察了673例接受手术、化疗及放疗的新发肺癌住院患者，发现VTE发生率约13.2%，其中DVT单独发生率约6.2%，PE单独发生率约4.9%，DVT合并PE发生率约2.1%。来自上海肺科医院的数据[6]显示，1,001例肺癌患者在术后1个月、3个月、6个月、12个月和30个月VTE发生率分别为2%、3%、4%、5%和5.3%。在一项近期发表的中国单中心前瞻性队列研究[28]中，未经治疗的胸外科术后患者，VTE总发生率约13.9%，肺癌患者术后VTE发生率高达16.4%。该课题组随后进行的另一项回顾性研究[29]显示：在339例肺癌切除术后患者中VTE发生率约11.5%，若经术前下肢血管超声发现下肢肌间静脉扩张，则也为肺癌术后合并VTE的独立危险因素。《共识》认为，肺癌术后VTE的发生率约为7.3%-13.9%。

目前关于食管癌患者发生VTE的流行病学研究较为有限，研究报道围术期VTE发生率约为5%-14%。一项研究9种恶性肿瘤患者术后深静脉血栓情况的多中心研究[7]共纳入了44,656例患者，其中共2,093例食管胃肿瘤患者，统计发现食管胃肿瘤患者术后VTE发生率约4.2%，在统计的9种肿瘤患者中发生率最高。另一项由美国外科医师学会在2015年进行的大型回顾性研究[24]发现，在3,126例食管恶性肿瘤患者中，术后VTE发生率约为5.9%，在所统计的5种恶性肿瘤中同样最高。

《共识》指出肿瘤治疗史为围术期VTE危险因素之一。对于行新辅助化疗后接受手术的肺癌患者，围术期VTE发生率未有准确报道。但普遍观点认为，曾接受化疗的胸部恶性肿瘤患者中VTE发生率更高[14,19,30-32]，在Khorana建立的适用于评估化疗患者VTE的风险模型中，化疗为一项明确的独立危险因素[30]。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）2017版《癌症相关静脉血栓栓塞指南》则提供了细胞毒性药物、内分泌治疗及抗血管生成药物等3类药物可增加VTE风险的证据[33]。

在首次接受化疗的恶性肿瘤住院患者中，肺癌患者VTE发生率约为7%，食管癌患者VTE发生率约为6.72%[34]，已有的大型回顾性研究[18,35]显示，肺癌患者在化疗开始后的1年内，VTE累积发生率为12.6%-13.9%，系统化疗可增加约6倍-7倍VTE发生风险，原因可能同化疗药物作用于血管内皮细胞并造成破坏相关。因此，对接受新辅助化疗等肿瘤治疗后进行手术的胸部恶性肿瘤患者，应加以重视。

1.3 围术期VTE死亡率 胸部恶性肿瘤患者术后合并VTE后，死亡率可陡然上升。根据Merkow等[7]进行的大型多中心回顾性研究发现，恶性肿瘤患者术后一旦合并VTE，死亡率从1.3%上升至8.0%。Kalweit等[36]研究了125例在施行肺部切除手术后早期死亡的患者，其中32例患者死于急性心肺循环功能衰竭，对其中19例死亡患者的尸检证实了致死性PE的存在，共占术后早期死亡患者的15.2%（19/125）。Trinh等[37]回顾了8种不同种类实体肿瘤术后的患者共2,508,916例，发现肺癌术后发生VTE的患者的死亡风险为未发生VTE患者的8.7倍，死亡率约为19.8%；食管癌术后发生VTE的患者，死亡率约13.6%，而未发生VTE的食管癌术后患者，死亡率仅为6.9%。

1.4 围术期VTE出现的时间分布 关于围术期VTE发生时间，已有大量研究及指南意见。研究[6-8]证实，围术期相关VTE事件在术后30 d内高发，其中致死性与症状性PE常出现于患者术后首次下床活动时，表现为呼吸困难、晕厥及心跳骤停，并伴随呼吸、心率、血压的急剧变化[38]，无症状性VTE则常常出现较为隐匿。Daddi等[39]指出，大部分围术期VTE事件为无症状性或症状表现不明显。

Mason等[40]的研究证实，肺癌患者围术期VTE的发生在术后第7天到达高峰，随后出现下降，在术后第35-40天恢复术前水平，与患者出院时间分布曲线相重合，同时大部分VTE事件发生在患者出院之后。Merkow等[7]报道，发生在出院后的恶性肿瘤术后患者VTE事件约占总体的33.4%。Agneli等[23]的研究发现，近半数的肿瘤术后VTE发生于患者接受手术21 d后。White等[21]的研究表明，约56%的术后VTE事件发生于患者离院后，并与Alsubaie等[41]的结果一致，观察到了术后90 d时间跨度内的VTE事件。Bustos等[42]同样佐证了约54%的围术期VTE患者于出院后期间发病。现已有多项研究[43-45]表明，延长抗凝预防时间可降低出院后患者的VTE发生率：一项术后随访时间长达3个月的双盲随机对照试验，比较了恶性肿瘤术后抗凝28 d组与术后抗凝7 d组之间的差异，结果显示延长抗凝策略可将VTE的发生率从12.0%降至4.8%[44]；另一项随机对照试验发现，延长抗凝预防时间，可使VTE发生率降低约55%[45]。Hachey等[46]的研究发现，经改良的Caprini风险评估模型，有助于筛选出在延长抗凝治疗中获益的肺癌手术患者。Sterbling等[47]则在近期发现，利用指南推荐的风险评估模型，可在不增加出血风险的同时，降低胸部肿瘤手术患者症状性VTE的发生率。

基于以上事实，美国肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）2019版《肺癌患者静脉血栓栓塞防治指南》，推荐抗凝从术前开始，术后维持最少7 d-10 d[48]；美国胸科医师协会（American College of Chest Physicians, ACCP）第9版《静脉血栓栓塞防治指南》，虽未对抗凝起始时间做准确说明，但对VTE高危肿瘤患者，推荐抗凝预防时间应延长至术后4周[49]；美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）2017版《癌症相关静脉血栓栓塞指南》则建议依据患者VTE风险评分高低与出血风险等级不同，选择使用的药物种类，在术后12 h-72 h内，给予药物抗凝预防，维持7 d-10 d，并在患者出院后继续给予VTE预防治疗，对于极高危患者，预防时间则应相应延长至术后4周[33]。综合循证医学证据与指南推荐意见，《共识》建议，使用改良后的Caprini评分量表识别VTE高危的胸部恶性肿瘤患者，抗凝预防措施应在术前12 h开始，术后12 h后继续给予药物抗凝，并持续7 d-10 d；对于极高危患者，抗凝预防应延长至术后30 d，以覆盖围术期VTE发生时间窗。

2 国内外VTE预防现状

2.1 国外现状 作为接受肿瘤切除手术患者在术后30 d内死亡的最常见与最主要原因，VTE可以通过物理与药物等抗凝措施加以预防[50]。然而根据一项国际大型多中心横断面研究[51]（ENDORSE研究）的结果，VTE预防情况不容乐观。研究涉及32个国家的68,183例患者，外科共30,827例患者及内科共37,356例患者接受了评估，结果表明，外科患者中，面临VTE发生风险的患者占64.4%，而这其中按照指南推荐进行规范化抗凝预防的患者，仅占58.5%，各国家之间得到规范化抗凝预防的患者比例差值范围为0.2%-92.1%，在研究涉及的亚洲、中东国家，发展中国家及非欧语系国家中，患者得到规范化抗凝预防的比例相对较低。

2.2 国内现状 2019年，中国静脉血栓研究组进行了一项大型多中心回顾性研究[52]，对2007年-2016年10年范围内国内90家医院的105,723例住院患者进行统计，发现国内VTE患者住院率从3.2/10万上升至17.5/10万，目前这一数据远远低于西方国家发病率，与韩国、新加坡、中国台湾10年前数据相仿，低于中国香港[53,54]数据；住院VTE患者死亡率从4.7%下降至2.1%，与其他国家相仿。分析认为我国目前VTE发病率远低于真实发病率，这与大量VTE患者未能得到识别有关。随着医疗卫生服务供给的增加、检测设备与技术的进步以及医师对疾病日益加深的认识，我国仍将面临着VTE发生率进一步上升的严峻挑战。

而在2018年国内的另一项多中心横断面研究中，研究者们收集了全国范围内60余家医院13,609例患者的数据，以ACCP-9指南为标准，发现在其中6,986例外科手术患者中，有近半数被评价为VTE高危风险，而接受抗凝治疗的外科患者仅占19.0%，按照指南进行规范化抗凝预防的外科患者，更是只占11.8%[55]。

《共识》指出，目前我国胸部恶性肿瘤患者接受规范化VTE预防比例较低的主要原因为：医师对VTE认知度和关注度不够；依据以往散发报道，认为VTE发生率较低；担心药物预防后大出血的风险[1]。

3 小结

胸部恶性肿瘤患者围术期VTE预防是一项需要引起中国胸外科医师重视的问题，此前国际上已有多部针对VTE预防的指南，然而缺乏对胸外科肿瘤患者进行VTE预防的具体化及个体化指导。《共识》的颁布，在提供了一份风险评估、预防、诊断与治疗工具的同时，初步规范了胸部恶性肿瘤围术期VTE的预防。期待以此为契机，今后能够在规范化治疗的基础上出现更多的循证医学证据，为胸外科恶性肿瘤患者带来更加精准化的治疗。