体外膜肺氧合辅助治疗下儿童重症患者抗感染治疗方案的优化研究进展

刘 瑶， 许 静， 陈 峰， 季 兴

作者单位： 南京医科大学附属南京市儿童医院药学部，南京210000。

体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）是一种可经皮置入的机械循环辅助技术，具有置入方便、不受地点限制的优点，近年来越来越多地用于常规生命支持无效的各种急性循环和/或呼吸衰竭重症患者的辅助治疗[1]。据中国生物医学工程学会体外循环分会统计，2016年我国有1 234例患者接受了ECMO辅助治疗[2]。在儿科领域，ECMO被广泛应用于暴发性心肌炎、急性呼吸窘迫综合征等重症患者中[3]。当然，对于重症患儿而言，仅靠ECMO辅助治疗是远远不够的，还需依靠药物治疗及其他辅助手段。ECMO辅助治疗下的重症患儿的治疗失败常常并非因为心脏或/和呼吸功能难以维持，而是由于严重的感染[4]，因此抗感染是治疗中相当重要的一环。在ECMO使用期间，重症患儿抗感染药物剂量如何调整仍然是治疗过程中的一大难题。随着ECMO技术愈趋成熟，ECMO对抗菌药物药动学影响的研究也逐渐成为研究热点。已有很多研究显示，儿童重症患者在接受ECMO辅助治疗时，药物的表观分布容积（Vd）、清除率（CL）等均会受到明显影响。现就ECMO对重症患儿体内抗菌药物药动学的改变及其机制进行综述，为ECMO治疗下儿童患者抗菌药物给药方案的制定及优化提供一定理论依据。

1 ECMO工作原理及影响药物药动学的机制

1.1 ECMO工作原理及临床应用

ECMO技术将患者血液引流至体外，经过膜式氧器氧合后，再用泵将血回输至患者体内，承担着气体交换和部分血液循环的作用，可进行长时间心肺支持。根据血液回输途径的不同，ECMO一般分为两种类型，静脉-动脉模式（VAECMO）及静脉-静脉模式（VV-ECMO）。VVECMO仅提供呼吸功能支持，适用于无心功能不全的患儿，VA-ECMO可同时提供呼吸和循环功能支持。ECMO影响药物的药动学行为主要与ECMO管路对药物的吸附作用、影响药物Vd及改变药物CL三方面相关。

1.2 ECMO 管路中药物的滞留现象

无论是VA-ECMO还是VV-ECMO，ECMO的循环管路均由聚氧乙烯（PVC）管路、氧合膜和热交换器组成。药物在ECMO的循环管路中会被循环管路表面吸附从而产生滞留现象，ECMO管路的材质、装置的使用时间及药物的理化因素都会影响药物在管路中的滞留量[5]。

循环管路的类型和使用时长是影响这种滞留现象的重要因素。一项ECMO装置的体外研究比较了硅胶膜氧合器连接滚轴泵与中空纤维氧合器连接离心泵两种管路中药物滞留量的差异，结果显示，咪达唑仑（63%比0.62%）和芬太尼（33%比0.35%）在中空纤维膜氧合器连接离心泵的管路中回收率更高。表明ECMO各装置材料的差异对药物在管路中的滞留量有很大影响。循环管路的使用时长也是影响药物滞留水平的另一重要因素，但对于不同药物及管路材质而言，新旧管路对药物的吸附情况有所不同。一项使用滚轴泵的单剂量给药试验表明，相对于新的ECMO管路，临床使用超过24 h的ECMO管路对吗啡和劳拉西泮的滞留作用更强。这能够部分解释，在新生儿ECMO临床研究中，要达到相同的镇静效果，所需的镇静剂用量与使用时间呈正相关的现象。另一项ECMO的体外研究发现，万古霉素、庆大霉素、苯巴比妥和苯妥英在旧管路中的吸附量较新管路少，这提示旧管路对药物的吸附或存在饱和现象。

此外，药物的理化性质，如脂溶性、血浆蛋白结合率等也可影响药物与循环管路的结合程度，从而影响药物在管路中的滞留量。脂溶性较强的药物，如芬太尼、咪达唑仑、丙泊酚、右旋托咪定、伏立康唑等脂水分配系数较高的药物与管路吸附性较强，滞留比例较大；而亲水性药物如吗啡、万古霉素、环丙沙星、头孢唑林、美罗培南、氟康唑等则在管路中的滞留量相对较低。一项体外研究表明，对于脂水分配系数相近的药物而言，蛋白结合率越高（如头孢曲松、卡泊芬净），其在循环管路中的滞留量则越高[6]。

1.3 ECMO 对药物Vd的影响机制

Vd的定义为负荷剂量与稳态血药浓度的比值，临床上用于计算达到目标血药浓度所需的负荷剂量。对大多数药物而言，ECMO下，药物的Vd会有一定升高，这是因为循环管路可以看作是房室模型中独立的小房室，实际上增加了患者的循环容量。另外，ECMO开始前管道的预处理液等也会引起体液的稀释，从而引起药物Vd的增加。此外，使用ECMO装置还会引起机体的应激反应。一方面，ECMO使用时血细胞与其循环管路表面的接触会引起炎性因子的激活，从而诱发血管的舒张、毛细血管的渗出等。另一方面，使用VA-ECMO辅助治疗，被动循环对肾素-血管紧张素-醛固酮系统具有上调作用，影响肾脏对体液和电解质的滤过功能，导致循环总容量增加。这两种反应都会导致药物Vd的升高。

1.4 ECMO 对药物血浆CL的影响机制

药物CL指单位时间内机体能将多少容积体液中的药物清除，临床一般用于计算药物的维持剂量。大多数情况下，ECMO的使用会降低药物在患者体内的CL[7]，从而引发药物及其代谢物在体内的蓄积。有研究表明，使用ECMO患者肝脏、肾脏的低灌注及缺氧是影响药物CL的主要原因[8]。据报道，VA-ECMO和VV-ECMO的使用者中，肾功能不全（血肌酐＞133 μmol/L）患者的CL能达到32%和47%[7]。VA-ECMO产生的非搏动血流会引起肾脏灌注量的改变，而搏动流量的减少也导致全身血管阻力的增加、毛细血管血流量的减少，从而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，尿量减少，对钠离子的排泄水平降低，使经肾脏代谢的药物CL下降。肝脏血流量的减少，也降低了药物在肝脏内的代谢。而VV-ECMO中，体液循环的变化引起肝、肾灌注的减少及药物在体内的分布不均，继而影响药物的清除过程。

2 ECMO对儿科重症患者常用抗菌药物药动学影 响

2.1 头孢菌素类

头孢菌素类抗菌药物大多为亲水性药物，但其蛋白结合率水平相差甚远，这提示ECMO对该类药物药动学影响是有较大差异的。在头孢菌素类药物中，头孢曲松的蛋白结合率相对较高，约85%，其在ECMO管路内的药物滞留效应就相应更大[6]。Leven等[9]体外研究表明，头孢曲松在体外ECMO管路中循环时，4 h回收率为86%，48 h回收率仅为21%；而在同样条件下，头孢他啶48 h回收率为73%，头孢吡肟则为67%。Ahsman等[10]的回顾性研究发现，ECMO辅助下新生儿体内头孢噻肟的Vd较未使用ECMO组明显升高，而CL则相差不大。头孢菌素在儿科广泛应用，但关于ECMO对头孢菌素药动学影响的临床研究仍然较少。头孢菌素类药物多属于典型的时间依赖性抗菌药物，其药物疗效参数为游离抗菌药物的%T＞MIC[11]，因此，在选择头孢菌素类药物时，应避免使用蛋白结合率偏高的药物或者适当增加给药频次、延长滴注时间以达到疗效靶值。

2.2 碳青霉烯类

碳青霉烯类属于β内酰胺类抗生素，其药动学 /药效学指标为%fT＞MIC，常规感染靶值需达到40%，严重感染需达100%，某些耐药菌感染时靶值%fT＞4×MIC需达100%[11]。Cies等[12]研究中，8月龄男婴接受ECMO辅助治疗，其体内美罗培南CL较其他患者稍高（4.14～4.88 mL·kg-1·min-1比4 mL·kg-1·min-1），这可能与ECMO管路对美罗培南的吸附作用有关。另一项ECMO治疗下重症患者体内美罗培南群体药动学研究显示，使用ECMO患者美罗培南体内的血药浓度与肌酐清除率显著相关，美罗培南CL稍有升高。常规成人治疗剂量（1 g，1次/8 h）能够满足通常治疗感染的药效学靶值要求，但对于严重及耐药菌感染还需通过适当增加给药剂量或延长给药时间方能达标[13]。

2.3 氨基糖苷类

ECMO使用期间氨基糖苷类药物的药动学研究对象大多为新生儿。研究表明，庆大霉素在使用ECMO的患儿体内Vd均有升高，未使用ECMO（或ECMO使用前）患儿体内庆大霉素的Vd约为0.45 L/kg，ECMO辅助下则约为0.51～0.748 L/kg[14]。有研究者认为，庆大霉素主要通过肾脏排泄，VA-ECMO可能通过影响非搏动血流而降低肾脏血流量，进而降低庆大霉素的肾小球滤过率，但其他研究显示，VV-ECMO和VA-ECMO辅助下，重症患儿的肾血流量和肾小球滤过率相近，庆大霉素的CL也相似，与未使用ECMO辅助治疗的患儿相比，庆大霉素的消除半衰期均显著延长[14-16]。这些研究提示，ECMO可能并不是通过影响肾脏的血流灌注降低庆大霉素的CL。此外，对庆大霉素这类亲水性抗菌药物，去脂体重似乎较正常体重对其体内分布影响更大，Moffett等[17]研究表明，去脂体重是ECMO辅助治疗患儿体内庆大霉素群体药动学模型中最重要协变量指标。

在一项纳入了50例ECMO辅助患者与未使用ECMO辅助的重症患者的对照分析试验中，阿米卡星谷浓度及峰浓度在两组患者间无显著性差异[18]，但在常规负荷剂量（25 mg/kg）下，ECMO辅助组中有25%患者未达标。有研究表明，使用VA-ECMO辅助的患儿，阿米卡星的负荷剂量应增至30～35 mg/kg，方能达到药效学靶值[19]。

氨基糖苷类药物为亲水性药物，儿童较成人脂肪含量低，体液占比高，儿童体内庆大霉素、阿米卡星等药物的Vd受ECMO影响更大。而氨基糖苷类药物为浓度依赖性抗菌药物，其抗生素后效应（PAE）较长，约为0.5～7.5 h[11]。对于ECMO辅助治疗的患儿应适当增加氨基糖苷类药物的负荷剂量及维持剂量，并进行治疗药物监测（TDM）[11，20]。

2.4 万古霉素

早期ECMO对万古霉素的影响研究多围绕新生儿进行，一项上世纪90年代的研究描述了ECMO辅助下新生儿体内万古霉素的药动学参数的变化，血清肌酐水平均正常的情况下，在ECMO使用期间，万古霉素的Vd为0.68 L/kg，清除半衰期为7.71 h，呈现出ECMO相关性的Vd升高及CL下降[21]。一项纳入40例儿童的回顾性分析研究表明，ECMO辅助下万古霉素的清除半衰期显著延长，而Vd则未显示出显著性差异[22]。另一项纳入12例新生儿的二房室模型研究中，ECMO辅助组万古霉素的CL变化呈现出显著的肾功能相关性[23]。近年来研究发现，在使用持续万古霉素静脉滴注的成人患者中，使用和不使用ECMO对万古霉素的Vd和CL并无显著影响[24]。这表明持续静脉滴注的给药方式能够一定程度上抵消ECMO对万古霉素药动学的影响。

万古霉素的耳毒性及肾毒性限制了其在儿童中的应用，其毒性与药时曲线下面积（AUC）密切相关[25]；作为具有长PAE的时间依赖性杀菌剂，万古霉素的药效靶值为AUC0-24/MIC[11]，监测AUC是平衡万古霉素疗效及毒性的关键点。对于ECMO辅助下的患儿，初次给药时可暂不调整万古霉素用量，适当延长滴注时间，后期根据患儿肾功能及TDM结果，进行TDM指导下的剂量调整[26]。

2.5 抗病毒药物

一项纳入3例奥司他韦治疗H1N1流感患儿的回顾性分析中，患儿在ECMO和连续静脉–静脉血液滤过（CVVH）的同时辅助下，2例患儿在经验性给药方案下达到了血药浓度的目标值，1例患儿未达标（认为主要与该患儿肠内吸收功能有关，而与使用ECMO关系不大）[27]。另一例6岁男性患儿的个例报道中，ECMO和连续静脉–静脉血液透析（CVVHD）均未对奥司他韦的CL产生影 响[28]。1例利巴韦林治疗呼吸道合胞病毒感染3岁男性患儿的病例报道显示，同时应用ECMO和连续肾脏替代治疗（CRRT）辅助下，以标准剂量给药（负荷剂量33 mg/kg，维持剂量16 mg/kg，静脉滴注），该患儿血药浓度维持在7.22～10.31 mg/ L，符合治疗靶值要求[29]。该研究还显示，ECMO前后利巴韦林损失量为19%，表明 ECMO管路对利巴韦林有一定滞留作用，但对血药浓度整体影响有限，因此大多数情况无需调整经验性给药剂 量。

2.6 抗真菌药物

抗真菌药物种类繁多，目前研究主要集中于重症患儿常用的伏立康唑及卡泊芬净。

伏立康唑为硝基咪唑类抗真菌药物，脂水分配系数高，极易与ECMO循环管路吸附形成复合物[30]。体外研究表明，在使用血浆预处理的ECMO管路中循环24 h后，伏立康唑的回收率仅为29%[6]。其应用于ECMO辅助治疗重症儿童的研究较少，仅有的一宗5岁患儿的案例报道显示，在TDM指导下，研究团队使用了2倍常规剂量才达到合适的血药浓度[31]。一些成人研究也证实了这一现象，例如在一项临床研究中，伏立康唑维持剂量增至8 mg/kg，在使用ECMO的重症患者中血药浓度也难以达到目标靶值[32]。有文献报道，在使用伏立康唑初期，维持剂量增加43%后，伏立康唑的谷浓度和峰浓度能与未使用ECMO时水平相当，而使用48 h后，峰浓度和谷浓度均显著增加60%，峰浓度超出伏立康唑治疗窗约200%[33]。这可能与伏立康唑与管路结合趋向饱和有关。此外，伏立康唑的肝脏代谢为非线性代谢，重症患者使用时个体差异较大。因此建议在ECMO辅助下，负荷剂量及初期维持剂量应增加至8 mg/ kg[33]，使用24～48 h后进行TDM，及时调整给药方案，确保达到所需药物浓度维持最佳疗效，同时保证其在治疗窗内，以免药物蓄积引发肝功能损伤。

卡泊芬净是棘白菌素类抗真菌药物，为亲水性大分子药物。理论上，ECMO管路对其滞留作用相对较低，但ECMO对其影响的研究结论未有定论。仅有的1例11个月ECMO辅助治疗患儿使用卡泊芬净的案例报道中，患儿使用了高剂量给药方案，但其血药浓度一直未能达到目标靶值，CL也较其他文献报道值更高[34]。在一项成人临床研究中，ECMO辅助治疗的重症患者体内卡泊芬净的峰浓度和谷浓度均能达到目标靶值，且其他药动学参数也与健康受试者无显著差异[34]。成人与儿童临床案例的结果对比显示，卡泊芬净在成人体内药动学特点受ECMO影响较小，而儿童则明显较大。儿童体内含水量较高，而脂肪含量较低，水溶性药物的Vd更易受ECMO影响。因此，对于使用卡泊芬净的ECMO辅助治疗的重症儿童患者推荐进行TDM下的剂量调整，可适当增加负荷剂量及维持剂量。

总之，重症患儿在应用ECMO期间，抗菌药物的剂量调整仍处于摸索阶段，如何进行抗感染给药方案的设计成为治疗过程中的一大阻碍。结合ECMO对重症患儿体内药物药动学的影响，进行TDM指导下抗感染方案的个体化制定是提高重症患儿治疗成功率的重要环节。然而，目前关于ECMO对抗菌药物药动学影响的文献多来源于国外，临床研究也多为案例报道，仍需大量使用ECMO的儿童患者体内的抗菌药物药动学研究，为调整ECMO使用期间抗菌药物的给药方案提供依 据。