核因子κB信号通路在银屑病中的研究进展

潘家旭 周婧

哈尔滨医科大学附属第二医院皮肤性病科 150000

银屑病是遗传基础上免疫介导的炎症性皮肤病之一，影响到全世界0.51%～11.43%的人口，皮损以红斑、鳞屑和炎症浸润为特征［1］。本病的发病机制尚不明确，免疫学机制可能是皮肤受到外界刺激后释放的表皮抗原激活位于真皮的树突细胞，促进以肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）和IL-23 为主的炎症介质产生和释放，继而激活自身免疫反应和炎症反应，刺激角质形成细胞增殖、抑制分化，促进一系列促炎基因上调，趋化吸引T 淋巴细胞、中性粒细胞、IL-1 家族和细胞因子，其中以IL-36 最为突出。在银屑病皮损中，IL-36基因表达与Th17细胞呈正相关，IL-36通过激活角质形成细胞和介导树突细胞与T 细胞相互作用，促进银屑病的发生发展［2］。许多免疫效应细胞与表皮角质形成细胞的异常增殖和分化之间存在潜在的相互作用［3］。近期有研究表明，miRNA在银屑病中的表达谱异常，约有250 个miRNA 在银屑病皮损中有差异表达，尤其miRNA-31 在银屑病皮损中高表达，通过攻击丝氨酸/苏氨酸激酶40 调节角质形成细胞中细胞因子和趋化因子的产生，促进炎症反应［4］。同时丝氨酸/苏氨酸激酶40也是核因子κB（NF-κB）信号的负调制器。因此，miRNA-31的高表达可以通过正反馈激活NF-κB，增强NF-κB信号的表达［5］。

一、NF-κB的结构与功能

NF-κB 是一种二聚体蛋白，可由REL-A（P65）、REL-B、c-REL、P50（P105 的处理产物，两者都被称为 NF-κB1）和P52（P100 的处理产物，两者都被称为NF-κB2）等多种REL家族DNA 结合蛋白组合而成。所有NF-κB 蛋白都有一个REL同源结构域，该区域含有二聚体区、DNA结合区和核定位信号区，分别具有与同源或异源亚基形成二聚体、与DNA上的κB序列结合、与IκB家族成员相互结合等功能［6］。

κB 激酶抑制剂（IKK）磷酸化可致NF-κB 激活，IKK 包括3 种蛋白复合物IKKα、IKKβ 和调控亚基IKKγ（Nemo）。NF-κB 异常激活是炎症性疾病等多种疾病的共同特征之一，参与多种疾病的炎症与免疫反应，调控细胞凋亡。NF-κB的激活有经典途径和旁路途径。在经典途径中，P65和P50的异二聚体是NF-κB 常见的组合，细胞质中P50、P65 与NF-κB的抑制剂（IκBα）结合形成三聚体，使P50/P65不能核易位；当细胞受到细胞外信号刺激时，IKKβ 使IκBα 磷酸化，磷酸化的IκBα 再被泛素化后在26S 蛋白水解酶复合体作用下降解，导致活性二聚体P50、P65 或c-REL 的组合转移到核内，与基因上的κB 位点发生特异性结合，在核内转录［6］。旁路途径通常在母细胞内被激活，由CD40配体、B细胞活化因子和淋巴毒素β 诱导，在NF-κB 诱导激酶作用下引起IKKα磷酸化活化，从而进一步活化P100，导致P100发生磷酸化依赖性剪切，生成有活性的P52-REL-B 复合物并进入细胞核与靶基因结合，调节基因的表达［7］。

二、银屑病中NF-κB的作用

NF-κB作为炎症、细胞增殖、分化和凋亡的关键调节因子，也被认为是银屑病发病过程中的重要调节因子，已经证明银屑病皮损中磷酸化NF-κB 的表达明显增加［5］。NF-κB可以抑制抑癌基因p53 诱导的多种癌细胞株凋亡基因bax的转录，刺激增殖且延缓细胞程序性死亡；反之，抑制NF-κB可以刺激细胞凋亡。异常激活的NF-κB改变了凋亡信号的平衡，导致抗凋亡机制相关的表皮过度增生，如bcl-2、bcl-xl 和细胞周期蛋白以及凋亡抑制基因存活蛋白基因均可被激活，延长细胞寿命和存活时间［8］。另有实验证明，在人角质形成细胞中，干扰素γ/TNF-α 激活aKT，触发NF-κB级联反应，同时诱导bcl-xl分子磷酸化、失活和解离，从而发挥抗凋亡作用。Yan 等［9］发现，NF-κB 诱导的 miRNA-31 及其靶点蛋白磷酸酶6 也是银屑病表皮过度增生的关键因素。A20是由TNF-α诱导蛋白3编码的细胞质锌指蛋白，该蛋白通过泛素化诱导IKKγ 破坏，调节经典NF-κB 通路，在银屑病皮损和角质形成细胞中的表达增强［10］。TNF-α活化NF-κB 信号通路，NF-κB 再通过反馈机制诱导 A20 表达，A20在银屑病炎症中与其他负责调节角质形成细胞增殖的蛋白相互作用，使角质形成细胞从凋亡转变为增殖。

在银屑病炎症过程中，NF-κB通路调节促炎因子TNF-α和IL-6 等的表达加重炎症过程。IL-6 诱导IL-17 产生炎症反应，促进角质形成细胞过度增生，增加T细胞在表皮内的聚集。IL-17和TNF-α促进角质形成细胞表达CCL20，进一步吸引树突细胞和Th17 细胞，从而促进趋化炎症环的形成，加重银屑病炎症反应。IL-6 不仅加重银屑病皮损的炎症反应，还可以参与信号转导和转录激活因子3（STAT3）的激活［11］。STAT3参与多种炎症性皮肤病，它的激活与IL-23通路相关［11］。在人类和转基因小鼠的银屑病皮损中，STAT3 磷酸化增强，调控参与增殖的基因表达，此外，诱导基因子集也需要STAT3和NF-κB通路之间的协同作用。以上表明，NF-κB 在触发以银屑病为特征的炎症级联中起关键作用。一项病例对照研究发现［12］，银屑病、银屑病性关节炎中，CARD14基因错义突变引起炎症细胞招募，延续表皮炎症与再生的恶性循环。CARD14基因是一个位于角质形成细胞内的基因，可对NF-κB产生调节作用。

三、抑制NF-κB活性对银屑病的影响

糖皮质激素可以通过诱导IκBα编码基因的转录激活，调节NF-κB的活性，另外糖皮质激素受体的DNA结合区与REL-A 亚基有部分同源性，能够竞争性抑制REL-A 与其他同源亚基的结合。有研究报道［13］，卡泊三醇通过诱导角质形成细胞凋亡和抑制NF-κB 的激活改善银屑病，A20 在银屑病组织和角质形成细胞中的表达增强，而卡泊三醇处理后A20 表达降低，此外，卡泊三醇增强A20 与环指蛋白114的结合以及人包皮角质形成细胞中NF-κB-1 与A20 的结合。Zhang等［14］证明，阿维A可抑制TNF-α和干扰素γ诱导的 STAT1 和 NF-κB 的 P65 易位。也有研究发现，阿维 A 治疗后，进行期和稳定期患者血清内 MAPK、NF-κB、TNF-α、IL-6和IL-8含量显著降低［15］。

最近关于NF-κB抑制剂的研究较多。Irrera等［16］发现，在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型中IκB 激酶β 抑制剂（BAY11-7082）可降低磷酸化的NF-κB（pNF-κB）和TNF-α，防止银屑病样斑块中促炎型TNF-α/NF-κB 的正反馈激活，并观察到bcl-2表达升高，炎症过程改善。IL-17F是银屑病驱动效应中的一种新型关键调节因子，Bertelsen等［17］认为，IκBζ 通过调节IL-17a、IL-17F，在银屑病发展过程中起关键的调节作用，推测IκBζ拮抗剂可能为治疗银屑病以及其他炎症和免疫介导的疾病提供一种更有针对性的方法。Kulkarni 等［18］发现，阿托伐他汀通过抑制细胞因子释放和NF-κB 活化，在一定程度上改善了醋酸酯所致的小鼠皮肤炎症反应，可能对银屑病样皮炎有一定的作用。STAT3 抑制剂PIAS3表达增强，可明显抑制NF-κB 的转录活性，影响细胞凋亡和细胞周期进程。Liu 等［6］证实，PIAS3 可通过与NF-κB 的 P65 结合，或介导 P65 泛素化，抑制 NF-κB 的转录活性。Jang等［19］发现，PIAS3表达增强可抑制 TNF-α、IL-1β以及肿瘤坏死因子家族受体和TNF受体相关因子信号转导子诱导的NF-κB依赖性转录。此外，cAMP反应元件结合蛋白作为NF-κB的辅助激活因子，与P65亚基结合可使NF-κB的转录活性增强，PIAS3通过与P65亚基相互作用，干扰P65与cAMP 反应元件结合蛋白结合，达到对NF-κB 通路的负调控。目前没有实验探讨PIAS3 与银屑病之间的关系，可以作为一个新的研究方向。

四、展望

NF-κB是引起包括银屑病在内的各种皮肤病炎症反应的主要效应因子之一，NF-κB 信号通路激活后可产生炎症细胞因子和趋化因子，启动炎症反应，通过抑制NF-κB信号通路和炎症反应，银屑病可以得到有效的缓解。NF-κB 是一个有价值的药物靶点，然而NF-κB 抑制剂的不良反应较多，因此特异有效且不良反应少的NF-κB抑制剂有待发现。

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