microRNA和lncRNA在银屑病中的研究进展

2019-01-06胡煜陈敏顾恒

中华皮肤科杂志 2019年5期

胡煜陈敏顾恒

中国医学科学院北京协和医学院皮肤病医院理疗科，南京 210042

银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，发病机制尚不明确。目前普遍认为，该病是多基因遗传背景下由T 细胞介导的免疫异常性疾病［1］。然而，炎症和免疫因子的调控机制还不清楚。非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）是一类不能编码蛋白质的RNA，根据其长度可以分为小分子非编码RNA（sncRNA）和长链非编码RNA（lncRNA）。sncRNA 包括 Piwi 相关 RNA、microRNA（miRNA）、小干扰RNA、转录起始RNA等［2］。越来越多的研究发现，miRNA和lncRNA 参与多种炎症免疫性疾病的发生发展过程。本文主要综述miRNA和lncRNA在银屑病中的研究进展。

一、miRNA和银屑病

miRNA是一类约22个核苷酸长度的内源性RNA，能够通过与靶mRNA的3′端非翻译区结合而负调控基因表达或抑制翻译，其机制为将反义序列连接到特定的互补靶mRNA，通过抑制翻译过程来调控表达，或直接抑制靶mRNA 的表达［3］。目前已报道超过 200 种 miRNA 在银屑病患者皮损或外周血中异常表达，主要生物学功能有调节角质形成细胞增殖与分化、T淋巴细胞凋亡、炎症因子和血管生成等。

1.miRNA 表达升高：miRNA-203 是最早报道的皮肤特异性表达的miRNA，能够通过蛋白激酶C 依赖性方式调节角质形成细胞分化。银屑病中miRNA-203升高能抑制信号转导抑制因子3表达，导致信号转导和转录激活因子3持续活化，影响T细胞活化，从而在银屑病角质形成细胞分化和炎症应答中发挥重要作用［4］。近期研究发现，miRNA-203通过靶向抑制信号转导抑制因子3，能够增强白细胞介素17（IL-17）诱导的血管内皮生长因子分泌［5］。除此之外，miRNA-203还可以通过抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-24和IL-8等炎症因子的表达来抑制皮肤炎症反应［6-7］。

miRNA-146a 在银屑病患者皮损和外周血单一核细胞中高表达，在正常皮肤中低表达。miRNA-146a可通过下调白细胞介素受体相关激酶1（IRAK1）和TNF 受体相关因子6，负向调节角质形成细胞中Toll 样受体2 诱导的炎症反应［8］。此外，miRNA-146a能靶向结合fermitin家族相关蛋白1（FERMT1）抑制角质形成细胞过度增殖［9］。银屑病患者皮损和外周血单一核细胞中高表达的miRNA-146A 与IL-17的表达呈正相关，提示miRNA-146a 能够抑制IL-17 介导的皮肤炎症反应［10］。

miRNA-21在银屑病皮损真皮T淋巴细胞中表达上调，抑制活化的T 细胞凋亡并引起皮肤炎症反应［11］。研究发现［12］，银屑病皮损中miRNA-21高表达与TNF-α的表达增加有关，在银屑病皮损移植小鼠模型中抑制miRNA-21 后，皮损严重程度明显改善。这些研究为揭示miRNA-21 在银屑病发病机制中的作用提供了有力证据。

miRNA-31 通过靶向调控丝氨酸/苏氨酸激酶40（STK40）和蛋白磷酸酶6（ppp6c）参与银屑病发病。STK40是NF-κB 信号途径的负调节剂，miRNA-31 通过直接靶向STK40 使其表达降低，从而诱导NF-κB 信号通路激活以及角质形成细胞中炎症细胞因子和趋化因子产生，进一步导致炎症反应［13］。同时，NF-κB能够诱导miRNA-31直接抑制ppp6c 的表达，从而促进角质形成细胞增殖，这可能是银屑病表皮异常增殖的关键因素［14］。有研究通过检测银屑病患者与正常对照人群血清内皮素1 和全血miRNA-31 水平发现，银屑病患者中两者表达均明显升高，提示miRNA-31 和内皮素1可能是银屑病的潜在生物标志物［15］。

miRNA-155在银屑病皮损中高表达，通过上调第10号染色体缺失的磷酸酶张力蛋白同源物基因的表达来抑制AKT 信号通路活化，进而促进细胞增殖并抑制细胞凋亡［16］。另一项研究发现，银屑病患者皮肤间充质干细胞中miRNA-155 同样高表达，推测miRNA-155 水平升高导致间充质干细胞功能受损，从而参与银屑病发病［17］。

2.miRNA表达降低：miRNA-125b是银屑病皮损中下调最明显的miRNA之一，通过调控成纤维细胞生长因子受体2在角质形成细胞过度增殖和异常分化中发挥作用［18］。此外，泛素特异性蛋白酶2是最新发现的miRNA-125b的标靶之一，受miRNA-125b 调控后影响NF-κB 信号传导，导致银屑病皮损形成［19］。miRNA-486-3p 在银屑病患者表皮中表达降低，且与银屑病皮损面积和严重程度指数呈负相关。转化生长因子β/SMAD通过调控miRNA-486-3p介导角蛋白17 表达和角质形成细胞过度增殖，从而导致银屑病的发生［20］。miRNA-424 在银屑病皮损中低表达，可使与细胞增殖相关的因子丝裂原活化蛋白激酶激酶1和细胞周期蛋白E1 表达增加，促进角质形成细胞增殖［21］。最近研究报道，miRNA-4516的表达在银屑病皮损中显著下调，可能通过抑制纤连蛋白1和整联蛋白α9信号传导，进一步抑制角质形成细胞运动和诱导分化［22］。

二、lncRNA和银屑病

lncRNA 是一类长度大于200 个核苷酸的非编码RNA，越来越多的研究表明，lncRNA 具有重要的生物学作用，主要通过表观遗传学、转录和转录后调控来影响基因的表达。根据lncRNA 与编码基因的位置关系，分为正义lncRNA、反义lncRNA、内含子lncRNA、双向lncRNA 和基因间 lncRNA（lincRNAs）［23］。lncRNA 的作用模式可以分为信号分子、诱饵分子、引导分子和支架分子。作为信号分子，lncRNA 在特定刺激下，会被特异性转录，并作为信号分子参与信号通路的传导，从而调控下游基因转录；作为诱饵分子，lncRNA 被转录后能够直接与蛋白分子相结合，从而阻断该蛋白的作用与信号通路；作为引导分子，lncRNA 与蛋白结合后形成蛋白复合物，能够将蛋白复合物结合到特定的DNA 序列上；作为支架分子，lncRNA 能够结合多个效应分子，为其提供相互左右的平台。lncRNA 在发挥功能时，可能是多种作用模式的综合表现［24］。

1.银屑病皮损中差异表达的lncRNA：随着测序技术的发展，筛选出在银屑病中差异表达的多种lncRNA。Tsoi等［25］通过对99例银屑病患者皮损、27例稳定期银屑病患者非皮损和90 例正常人皮肤进行转录组测序，发现1 214 个lncRNA在银屑病患者皮损与正常人皮肤中差异表达，同时在18 份新的皮肤样品（6 份银屑病皮损、6 份非皮损和6 份正常人皮肤）中检测lncRNA G2608、G25746和G36220的表达，其中lncRNA G2608 在银屑病皮损中表达明显升高，lncRNA G25746 和G36220 在银屑病皮损中表达显著降低。Ahn 等［26］和Gupta 等［27］对18例阿达木单抗治疗前后银屑病患者皮损和16例健康人皮肤进行转录组测序，发现银屑病患者皮损与正常人皮肤相比，971个lncRNA差异表达，皮损治疗前后相比有157个lncRNA 差异表达。富集分析显示，短链脂肪酸代谢与银屑病相关性最强，而白细胞介导的细胞毒性和细胞杀伤的调节作用与生物制剂治疗相关性最强。此外，该研究鉴定了在已知银屑病易感基因位点CARD14、LCE3B/LCE3C 和 IL-23R 附近的 3 个差异表达的lncRNA，这些lncRNA是否参与调节银屑病相关基因的功能仍需进一步研究。

2.PRINS与银屑病：PRINS是第一个被发现与银屑病相关的lncRNA［28］，在银屑病患者的非皮损中表达高于银屑病皮损和健康人皮肤，表明PRINS 可能与银屑病易感性相关［29］。研究发现，PRINS 能够调节抗凋亡蛋白 G1P3 的表达，而高表达的G1P3可能有助于维持角质形成细胞在银屑病皮损发生发展中的作用［30］。此外，核仁磷酸蛋白被鉴定为PRINS 的配体，银屑病皮损表皮中核仁磷酸蛋白在基底层角质形成细胞中表达最高，其在银屑病中发挥作用的机制仍然需要进一步研究［31］。最新研究发现，PRINS 能够直接结合特定位点处的IL-6和CCL-5 mRNA，导致其表达和相应蛋白分泌减少，从而抑制炎症反应，推测这可能是PRINS参与银屑病炎症过程的作用机制［32］。

3.其他 lncRNA 与银屑病：PSORS1C3 靠近 HLA-C 并位于PSORS1基因座内，研究发现其与瑞典人群的银屑病有强相关性［33］。同时，一项178 例中国银屑病患者测序研究发现，PSORS1C3同样是寻常性银屑病患者重要的易感基因之一［34］。Li 等［35］对 92 例银屑病患者皮损和82 例正常人皮肤进行转录组测序和加权基因共表达网络分析，鉴定了新的lncRNA TINCA，并且发现其通过调控靶基因STAU1参与调节表皮分化，从而影响银屑病的发生发展过程。最新研究发现［36］，lncRNA-MSX2P1在银屑病皮损中表达升高，并能够通过竞争性抑制miRNA-6731-5p 和激活S100A7 促进IL-22刺激的角质形成细胞增殖。因此，（lncRNA-MSX2P1）-（miRNA-6731-5p）-（S100A7）通路可能是银屑病发病过程中的重要环节。