初次抗结核治疗诱发药物性肝损伤临床特点及发病危险因素的Logistic回归分析

迟 旭，漆 沄，陈 娟，蔡华锋，李卫星，宋栓保

西安市胸科医院内3科(西安710100)

肝脏是多数药物生化代谢的场所，也是药物及其代谢产物损伤的主要靶器官。某些药物本身及(或)代谢产物会对机体肝脏造成损伤，使部分患者机体内氨基转移酶发生无症状性升高，引发药物性肝损伤(Drug induced liver injury，DILI)[1]。严重者可导致急性肝功能衰竭。欧美等发达国家，DILI引发急性肝功能衰竭发病率为7%～15%[2-3]；我国DILI引发急性肝功能衰竭发病率仅次于HEV和HBV所致肝功能衰竭，病死率超过50%[4-5]。研究显示，有超过1100种药物可引发DILI[6]。肺结核是世界性公共健康问题，其治疗需3～5种药物长期坚持治疗，而各类抗结核药物均存在不同程度肝脏毒性，联合用药更易引发DILI[7]。抗结核药物性DILI发病率仅次于中药，位居第2位[8]。我国抗结核治疗诱发DILI发病率2%～40%[9-10]。抗结核治疗性DILI甚至会迫使部分患者中止抗结核治疗，严重影响患者预后。初次接受抗结核治疗患者疾病对临床用药注意事项及副作用等相关知识了解不足，造成患者不合理用药，不能正确判断DILI发生及程度，从而影响预后及转归。因此，笔者对初次接受抗结核治疗的DILI患者临床调查分析，同时采用Logistic回归分析法对诱发DILI的危险因素进行了回顾性探究，以期为今后初次接受抗结核治疗患者临床用药注意事项及DILI预防提供参考。

资料与方法

1 一般资料 选择2015年3月至2018年3月初次入院接受诊治的肺结核528例作为研究对象。入选者符合此研究纳入标准：符合肺结核临床诊断标准[11]，且经影像学及实验室检查确诊；初次接受诊治，即未使用过抗结核类药物或用药时间<1个月；接受抗结核治疗前肝功能正常；临床资料完整；治疗方案均为2HRZE+4HR；同时符合排除标准：肺结核治疗引发肝损伤；病毒性肝炎、酒精、其他抗结核治疗方案或其它病因所致的DILI；复治性肺结核者；恶性肿瘤患者；哺乳期或妊娠期女性；合并其他严重性脏器疾病者；合并精神病者；治疗依从性差，常有中断治疗者。依据入选者抗结核治疗期间有无发生DILI将其分为DILI组(81例)和非DILI组(447例)，其中DILI组男36例，女45例；非DILI组男201例，女246例。两组患者性别差异无统计学意义(P>0.05)。DILI组患者均符合抗结核DILI诊断标准[11]：①用药5～90 d期间发生肝功能异常；②总胆红素(TBIL)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)或碱性磷酸酶(ALP)中任何一项超过正常水平2倍。

2 研究方法 统计DILI组患者临床特点；同时采用回顾性病理对照方式，对两组患者年龄、体重指数(BMI)、吸烟、酗酒、内分泌性疾病、心血管疾病、呼吸衰竭、贫血、低蛋白血症、脂肪肝、乙肝病毒携带情况、其它病毒性肝病史、营养状况、保肝药物服用情况共14个因素进行统计学处理，分组影响抗结核治疗性DILI发生的危险因素。其中吸烟：每天吸烟量≥10支，连续或累计持续时间达到6个月；饮酒：日饮酒量≥ 60g，连续超过半年，包括戒酒不足半年者；血清蛋白含量<35 g/L则为营养不良。

3 统计学方法 SPSS17.0统计学软件。两组间单因素分析采用χ2检验；两组间多因素分析选择Logistic回归分析。检验水平均为α=0.05。

结 果

1 抗结核治疗DILI患者临床特点 入选的528例肺结核患者治疗期间81例发生DILI，DILI发病率为15.34%。

1.1 DILI发病时间:81例抗结核治疗DILI中，于用药5～20 d内发生DILI者22例(27.16%)，20～60 d内发生50例(61.73%)，60～90 d内发生9例(11.11%)。抗结核治疗DILI发病时间分布间差异存在统计学意义(P<0.05)，抗结核用药治疗20～60 d内最易发生DILI。

1.2 DILI发病年龄分布:DILI发生于18岁及以下者5例(6.17%)，19～40岁13例(16.05%)、40～60岁46例(56.79%)，60岁及以上17(20.99%)。不同年龄段肺结核患者DILI间差异存在统计学意义(P<0.05)，46～60岁肺结核患者为DILI高发人群。

1.3 DILI临床症状:81例DILI患者中35例(43.21%)无明显临床症状，但功能指标检测结果异常；其余均存在明显临床症状，其中巩膜、皮肤黄染者28例(60.87%)，乏力者25例(54.35%)、纳差16例(34.78%)、食欲减退13例(28.26%)、尿黄11例(23.91%)、恶性呕吐9例(19.57%)、发热8例(17.39%)、皮疹及皮肤瘙痒各2例(4.35%)。

1.4 DILI临床类型:81例DILI患者中肝细胞损伤型72例(88.89%)；胆汁淤积型7例(8.64%)，混合型2例(2.47%)。肝损伤性DILI比例显著高于胆汁淤积型和混合型，差异具有统计学意义(P<0.05)。

2 DILI发病单因素分析 见表1。单因素χ2检验结果显示，患者年龄≥40岁、BMI≥28 kg/m2、吸烟、酗酒、心血管病、呼吸衰竭、贫血、低蛋白血症、脂肪肝、内分泌性疾病、乙肝病毒携带、其它病毒性肝病史、营养不良、未服用保肝药物共14项均为初次抗结核治疗DILI发生的单因素危险因素(P<0.05)。

表1 初次抗结核治疗DILI诱发的单因素分析

3 DILI发病多因素Logistic回归分析 见表2。以DILI发病为因变量，患者年龄≥40岁、BMI≥28 kg/m2、吸烟、酗酒、心血管病、呼吸衰竭、贫血、低蛋白血症、脂肪肝、内分泌性疾病、乙肝病毒携带、其它病毒性肝病史、营养不良、未服用保肝药物为因变量进行Logistic回归分析，结果显示，吸烟、酗酒、心血管病、贫血、低蛋白血症、脂肪肝、内分泌性疾病、乙肝病毒携带、未服用保肝药物均为初次抗结核治疗DILI发生极显著性独立危险因素(P<0.01)；而年龄≥40岁、BMI≥28 kg/m2、呼吸衰竭、其它病毒性肝病史、营养不良则为初次抗结核治疗DILI发生显著性独立危险因素(P<0.05)。

表2 初次抗结核治疗DILI诱发的Logistic回归分析

讨 论

抗结核治疗前综合分析患者生活习惯、既往病史等基础信息，综合临床用药经验，可帮助初次接受抗结核治疗患者更好的认识DILI发病特点，从而做好DILI预防[12]。本研究结果显示，528例初次接受抗结核治疗患者DILI发病率15.34%，该结果在以往报道范围内[13-14]。初次抗结核治疗患者DILI主要发生于患者用药治疗的20～60d内，发病人群以40～60岁患者最高，其次为60岁及以上人群；以肝细胞损伤型(88.89%)为主[15]；临床症状主要表现为巩膜皮肤黄染、乏力、纳差、食欲减退、尿黄等。上述DILI发病特点与以往报道各类型DILI发病特点[16-17]具有相似性。提示，临床治疗过程中应做好DILI临床检测工作，尤其是中老年群体，更应密切关注患者用药过程中临床症状变化，用药治疗早期因每周进行一次肝功能检测，监测2个月若未出现明显异常，可改为每月监测一次。

本研究单因素法及多因素Logistic回归分析显示，年龄、BMI、饮酒、吸烟、心血管疾病、内分泌疾病、呼吸衰竭、贫血、低蛋白血症、脂肪肝、其它病毒性肝病史、乙肝病毒携带、未服用保肝药等均是初次抗结核治疗DILI发病的独立危险因素。年龄≥40岁患者DILI发病率高达77.78%，显著高于年龄<40岁患者，主要因为相较于青壮年群体，老年患者机体各器官功能、肝脏代谢及解毒能力均显著变弱[18]。该结果与王芳等[19]的结论相反，后者认为DILI发病率随着患者年龄增长而下降。分析原因，可能与两项研究所选病例年龄分布不同所致，王芳等的研究病例易青壮年为主。酒精会对肝脏组织产生毒性损伤，长期大量饮酒则会导致或加重肝功能损伤。何涛等[20]研究显示，饮酒患者DILI发病率达到不饮酒患者的4.512倍；毛佳斌等得到相同结论，即饮酒是抗结核治疗DILI发病的独立危险因素，但饮酒患者发病率略低不饮酒患者(3.841倍)，两者均高于本研究的3.226倍，分析原因主要是各项研究对饮酒定义不同所致。吸烟可引发慢性肝脏炎症；BMI升高会造成机体血浆蛋白下降，使得药物在肝脏中的代谢率下降[11]；心血管疾病、内分泌疾病均会引发强烈机体炎症反应，使机体处于高度氧化应激状态；呼吸衰竭患者容易发生酸中毒；贫血、低蛋白血症[21]、营养不良[20]患者体内具有激素调节及药物代谢功效的血清白蛋白含量下降，则会导致药物的肝脏结合率及清除率下降。这些均会对患者肝脏造成现在损伤，因此成为初次抗结核治疗DILI发病的危险因素。王芳等分析显示，脂肪肝患者DILI发病率22.0%[19]，曹仕鹏指出非酒精性脂肪肝患者DILI发病率为24.56%[22]，均显著高于非脂肪肝患者；覃红娟等研究显示，相同治疗方案下，肺结核合并HBV-DNA阳性患者肝损伤发病率(34.38%)显著高于单纯肺结核患者(17.48%)[9]；而以往有报道显示，存在既往肝病史患者抗结核治疗DILI发病率高于非肝病史患者的20倍[23]。肝脏是多数药物解毒及代谢的主要器官。患者既往存在其它病毒性肝病史、脂肪肝和乙肝病毒携带患者肝脏自身存在损伤，导致肝脏血流灌注不足，肝药酶活性下降，均会造成药物清除率降低；同时肝脏中血浆蛋白合成量减少，使的与其结合的药物量下降，肝脏游离药物浓度增加，积累增加的游离药物对肝脏造成更大毒性。抗结核治疗则会加重肝脏损伤，因此脂肪肝、乙肝病毒携带、其它病毒性肝损伤史均会成为诱发初次抗结核治疗DILI发病危险因素。

综上所述，年龄≥40岁、BMI≥28 kg/m2、吸烟、酗酒、呼吸衰竭、心血管病、贫血、低蛋白血症、脂肪肝、内分泌性疾病、乙肝病毒携带、其它病毒性肝病史、营养不良、未服用保肝药物均是诱发DILI的独立危险因素。医护人员需对初次接受抗结核治疗患者做详细的DILI发病相关知识普及教育，做好初次接受抗结核治疗患者DILI发病的监测工作，尤其是40岁以上中老年群体服药20～60 d期间，密切关注患者临床症状变化，做好针对性干预措施，预防降低DILI发病率。