结直肠癌腹膜转移的诊断

李永波，薛旺生，赵泽云，李 伟，姜 丹，王 旻

(吉林大学第二医院 结直肠肛门外科,吉林 长春130041)

1989年以前，腹膜转移一直被认为是结直肠癌的终末阶段，手术治疗只适用于对并发症(如梗阻、出血、穿孔等)进行姑息处理。 20世纪90年代起，肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗(CRS+HIPEC)治疗方案的提出，显著改善结直肠癌腹膜转移的预后。据报道[1]，CRS与HIPEC联合治疗后患者的中位总生存期为22个月，而仅接受全身化疗的患者为13个月。然而，并不是所有腹膜转移的患者都被允许手术，在中国[2]，只有对腹膜播散指数(PCI)<20的患者，专家推荐CRS联合HIPEC。

早期诊断出结直肠癌腹膜转移、评估腹膜转移的严重性，对能否手术切除转移灶、制定治疗计划至关重要，对延长患者的总体生存时间、改善生活质量意义重大。本文将结合国内、外文献研究，对结直肠癌腹膜转移的诊断做一综述。

1 影像学检查

目前临床上常见的影像检查包括：X线、超声、CT、MRI、PET-CT[3]等。

1.1 X线

X线的作用有限，它可用于排除肠穿孔、肠梗阻等急腹症，对于术后患者的随访也很有用。腹膜转移患者多伴有肠管蠕动能力下降[4]，通过口服造影剂动态观察肠道蠕动、挛缩情况，具有一定诊断价值。

1.2 超声

超声可以初步判断有无腹水以及评估腹盆腔较大包块，典型的表现有：(1)腹膜不规则增厚伴有实性结节；(2)肠管呈强回声并伴有粘连；(3)粘连的肠管间有低回声/无回声区。尽管超声检查在小转移灶的评估中意义不大，但它通常是图像引导活检的一种形式[5]。近些年来，超声内镜检查(EUS)逐渐开展，EUS具有将探头放置在病灶附近而不受肠气、骨或周围脂肪干扰的优点，但由于操作技术的高要求、有创性等问题，其应用依旧受限[6]。

1.3 CT

CT由于具有良好的密度分辨率、先进的图像后处理和快速的采集时间等优势，它目前是首选[7]的影像学检查方式。 有文献指出[8]，CT检测腹膜病灶的灵敏性为25-100%，特异性为78-100%，但对于直径小于5 mm的肿瘤，CT灵敏性较低(11-48%)。佟元涛[9]等研究指出，CT对双侧附件区、右侧膈下、小肠系膜、横结肠系膜与大网膜的腹膜转移瘤诊断敏感性较高,而脏器表面、左侧腹膜壁层及道格拉斯陷凹内的转移瘤则较易被漏诊。影响CT诊断的其他因素还包括：(1)CT仪器和观察技术；(2)腹腔内脂肪：脂肪含量越多，越能显示早期、微小转移灶；相反越容易导致漏诊[9]。

CT平扫检查通常需口服造影剂，可以更好地观察肠管。然而，造影剂一定程度影响了腹膜表面沉积物的观察并干扰了浆膜、腹膜上钙化灶的识别[8]。因此，推荐 CT 增强扫描作为结直肠癌腹膜转移的主要影像学检查手段。典型的腹膜转移瘤CT表现[10]为：(1)直接征象：腹膜、网膜及肠系膜呈线状、带状、污垢状及结节状增厚，严重者呈饼状增厚；增强扫描腹膜、网膜和系膜的结节通常有中度强化。(2)间接征象：腹水；肠壁增厚、扭转；系膜血管变形等。

国外近年研究显示[11]，心膈角淋巴结可能与结直肠癌腹膜转移有一定的关系，其CT表现[12]为心膈角区有单个或多个、圆形或卵圆形、密度均匀、直径<3 cm的软组织结节。腹腔炎症也可能在CT显示心膈角淋巴结，其与腹膜转移癌的关系有待于我们进一步研究。

1.4 MRI

腹膜转移灶在脂肪抑制T2加权成像上表现为中/高信号的结节。然而,小于1 cm的腹膜转移瘤在平扫MRI上很难显示，尤其是伴有腹水时[9]。MRI增强扫描对<5 mm的病灶有较好的敏感性[13]。扩散加权成像(DWI)对恶性肿瘤和组织缺血非常敏感，腹膜转移瘤常表现为高信号,而腹水及肠内容物呈低信号。DWI与增强MRI相结合，已被证明可以提高腹膜转移瘤的检出率， Fujii[14]等报道了90%和95.5%的敏感性和特异性。

与CT相比，MRI有几大优势[15]：(1)良好的软组织分辨率；(2)减少造影剂对肾脏的毒副作用；(3)减少放射线损伤；(4)对于较小腹膜转移瘤诊断灵敏性高。国外Klumpp B D[16]等人研究表明：与CT相比，MRI更有助于良/恶性结节的区分。尽管有这些优点，MRI扫描在大多数中心依旧不是首选的影像学检查。扫描时间长、T2WI及DWI需要呼吸门控采集、容易产生伪影、识别钙化有限以及各种禁忌症导致MRI应用受限[17]。

1.5 PET-CT

PET-CT广泛应用于肿瘤成像，由于其成像范围广，它可用于原发肿瘤和转移病灶的诊断和评估。PET-CT由于其昂贵的价格、较高的假阳性和假阴性率，目前并不常规推荐术前应用。然而，对于行“CRS+HIPEC”手术的患者，PET-CT对术后复发的诊断价值较高，Klumpp B[18]等人研究表明，与其他成像方式比，PET-CT可能是结直肠癌腹膜转移术后随访的首选方法。

2 术前免疫和分子生物学检查

随着免疫学和分子生物学的发展，生物标志物检测在结直肠癌腹膜转移诊断中得到了广泛应用，包括DNA、RNA和蛋白等各个水平。术前常用的检测标本包括血液、腹水，通过免疫组化及分子生物学等方法测定。免疫组化是一种基于抗原-抗体结合的一种高选择性生物传感器[19]，已经广泛应用于临床研究。随着分子生物学的发展，与腹膜转移相关的基因逐渐被探索，比如Heublein S[20]等人发现结直肠性肿瘤转移至腹膜时，基因转录的miRNA-31表达水平显著上调。

2.1 血液标本

血液标本作为非侵入性诊断的重要组成部分，目前临床应用最广，其最大的优势就是标本采集、检测方便。循环肿瘤细胞(CTC)的计数已被证明是结直肠癌患者的预后标志物。外周血中的CTC是罕见的，平均每106-109个血细胞中存在1个CTC[21]。国外Okugawa Y[22]等人研究显示，CTC形成的高血清miRNA表达与远处转移显著相关，已经有几种miRNA可以用作监测微转移的临床工具，术后需要长期监测。

血清肿瘤标志物的检测对结直肠癌腹膜转移具有重要意义，中国医师协会结直肠肿瘤专委会腹膜肿瘤专业委员会推荐采用 CEA、CA125、CA19-9 联合检测来评估有无腹膜转移[2]。

CEA是一种富含多糖的蛋白复合物，可在多种肿瘤中表达，脏器特异性较低。何振华[23]等人研究发现，术前CEA≥10 ng/mL的结直肠癌患者腹膜转移率是12.9%，明显高于CEA<10 ng/mL的患者。刘峰[24]等人研究显示CEA≥10 ng/mL的患者发生腹膜种植转移的风险是<10 ng/mL的3.489倍。在临床上可根据术前血清CEA水平来预测患者是否存在腹膜转移，为制定下一步治疗方案提供参考。

CA125是一种糖蛋白性肿瘤相关抗原，国外Huang CJ[25]等指出，CA125浓度与腹膜转移相关，且与性别无关，原发肿瘤的部位不会影响CA125的预测能力，与CEA相比，CA125具有较低的灵敏性，较高的特异性。

CA19-9是一种糖蛋白，其浓度升高与肿瘤浸润深度、腹膜转移、肝转移有关[26]。刘峰[24]等人研究结果显示，CA19-9≥74 kU/L的患者发生腹膜种植转移的风险是<74 kU/L的2.927倍。

CD44[27]是细胞表面糖蛋白，参与细胞迁移、同型和异型细胞之间的粘附，被证实与腹膜转移有关。CTC分泌的几种促炎细胞因子，如：肿瘤坏死因子-α，IL-1β，IL-6[28]和干扰素-γ，会引起肿瘤-间皮相互作用，促进肿瘤细胞的腹膜转移。尿激酶纤溶酶原激活系统是参与腹膜-血液屏障降解的一种介质，有文献报道[27]该系统的激活可能与腹膜转移有关。随着结直肠癌腹膜转移的机制被逐步研究，会有更多与结直肠癌腹膜转移有关的生物因子被挖掘出来。

血液标本虽然优势明显，且不同指标联合检测已经被证实可提高诊断水平，但由于血液中肿瘤细胞的不稳定性、生物标志物的低敏感性和低特异性，目前不能作为诊断的金标准，仅可作为辅助诊断。

2.2 腹水标本

部分结直肠癌伴腹膜转移患者存在不同程度的腹水，Hugen等[29]报道粘液性腹水的存在是广泛腹膜转移的促进因素，对于这部分患者，术前腹水检查是提高诊断水平的重要手段。腹水脱落细胞学检查的阳性率并不高,原因可能有肿瘤细胞过少、肿瘤细胞分化不完全、送检标本质量及检测手段不佳等。尽管如此，大多数学者还是建议常规送检腹水标本，若能找到肿瘤细胞，即可明确诊断腹膜转移。

3 诊断性腹腔镜探查

术前高度怀疑腹膜转移的患者，常规推荐行诊断性腹腔镜探查，不仅可以获得明确的组织细胞学证据，还可以评估腹膜转移灶的可切除性，指导治疗和预后。对于术前没有大量腹水的患者，常规推荐腹腔镜探查时行腹腔冲洗液的细胞学检查。尽管以上两种方法都可以作为诊断标准，但敏感度均较低。

3.1 腹腔镜下光学成像

通常来说，诊断性腹腔镜探查靠的是外科医生的视觉和触觉来判断腹膜结节的良恶性。然而，人的视觉和触觉还不足以区分出相似形态、质地的结节，比如术后瘢痕和癌结节。近年来，使用肿瘤靶向荧光示踪剂的光学成像已经成为一种有前景的术中成像技术，帮助识别腹膜转移灶。成像剂根据原理可分为非靶向和靶向成像剂。(1)非靶向：通过肿瘤细胞促进血管生成、供血丰富的特征进行标记。(2)靶向：通过肿瘤特定生物标志物的表达水平进行标记。国外文献报道[30]有七种标志物可用于检测腹膜转移灶，分别是上皮细胞粘附分子(EpCAM)，血管内皮生长因子-A(VEGF-A)，CXC趋化因子受体4( CXCR4)，粘蛋白1(Muc1)，基质金属蛋白酶(MMP)，表皮生长因子受体(EGFR)和癌胚抗原(CEA)。该技术的开展可以提高对微小肿瘤转移灶的检出率，值得临床推广。

3.2 腹膜腔游离癌细胞检查

目前可以检测腹膜腔游离癌细胞的方法包括常规细胞学、免疫组化或PCR。常规细胞学技术相对便宜、简单。 Sica GS[31]等人研究表明，免疫组化对游离癌细胞的检出率明显高于病理学。大量研究证实，腹膜腔游离癌细胞阳性是患者生存率低的独立预后因素[32]。尽管也存在送检细胞有限、送检不及时导致的细胞退变从而降低检出率，但作为诊断金标准之一，其意义依然很大。