幼年型卵巢颗粒细胞瘤1例报告并文献复习

王云瑞，王 炜，李文娜，冯晓玲*

(1.黑龙江中医药大学妇科，黑龙江 哈尔滨150040； 2.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨150040)

卵巢颗粒细胞瘤(granulosa cell tumor,GCT)是性索间质肿瘤中最常见的一种，其发生部位在卵巢，极罕见发生在盆腔内卵巢外，其发病率占卵巢肿瘤的1.5%-5.0%[1]，但在性索间质肿瘤中占40%-60%，临床上属于中低度恶性[2]。卵巢颗粒细胞瘤可分为成年型颗粒细胞瘤(adult granulosa cell tumor,AGCT)和幼年型颗粒细胞瘤(juvenile granulosa cell tumor,JGCT)2种类型[3]。两者的区别在于发病年龄、肿瘤细胞组织学特征以及发病过程[4]。目前国内外关于JGCT疾病诊治虽有相关指南指导，但相关于JGCT 的疾病问题仍多以病例报道形式为我们所见[5]。此外，尤其是关于JGCT早期的诊治方案及其预后情况，仍存在着争议。本文现回顾分析本院收治1例JGCT患者，根据患者相应的临床症状，回顾其治疗过程，总结JGCT早期的临床治疗经验，以期增长对该疾病的认识，使更多年轻患病女性获得更好的治疗收益。

1 临床资料

1.1 一般情况患者，女性，24岁，因“剖宫产时发现右侧卵巢肿物49 d”于2017年5月15日入院，患者育龄期女性，孕1剖1，于2017年3月28日行剖宫产术，现有1名49 d健康女婴。患者否认药物和食物过敏史。16岁月经初潮，既往月经不规律，2-6个月一至，经期：3-4 d，量少，色鲜红，有血块，无痛经。末次月经：2016年11月10日。患者于2017年3月28日因妊娠39周+5，患者要求行剖宫产术于本院在经腰硬联合麻醉下行剖宫产术，术中徒手娩出一女性活婴(身长52 cm，体质量3.7 kg，1 min Apgar评分9分，5 min Apgar评分10分)缝合子宫切口后探查双侧附件，发现右侧卵巢大小为6.0 cm×7.0 cm的卵巢肿物，未破裂，质硬，界限不清，左侧附件区未见明显异常。告知患者及家属病情，经沟通后行右侧卵巢肿物切除术，术中肿物有破裂，术中未能送取快速病理，遂保留右侧附件并告知患者及家属必要时行二次手术，患者及家属表知情同意。术后病理回报：(右侧)卵巢幼年型颗粒细胞瘤，伴妊娠黄体。现患者为求系统治疗再次入院。

1.2 查体与辅助检查T： 36.7℃，P：82 min-1，R：18 min-1，BP：105/65 mmHg，心肺无著征，腹部平坦，下腹部压痛(-)，反跳痛(-)，移动性浊音(-)，无肌紧张，生理反射存在，病理反射未引出。妇科检查：外阴发育良好，阴毛分布正常，阴道畅，阴道分泌物量多，色黄，有味，宫颈柱状，光滑，子宫后位，活动尚可。辅助检查：血常规检查，血小板分布宽度13.70 fL，平均血小板体积11.50 fL，大型血小板比率36.10%。尿常规未见明显异常。肝功检查，谷氨酰胺氨基转移酶：48.00 U/L,余未见明显异常。CA125:49.4 U/mL，CA199:70.45 U/mL。凝血功能试验未见明显异常，肝炎、梅毒和HIV皆阴性。

1.3 手术过程患者于2017年5月24日9时30分行全麻下右侧附件切除术+左侧卵巢楔形切除术。腹腔镜探查所见：子宫后位，增大，大小60 mm×50 mm×50 mm，表面光滑，子宫下段与膀胱黏连致密，双侧附件未见明显异常。腹膜，膀胱表面，圆韧带，子宫直肠窝，子宫骶骨韧带，横膈等外观正常。无腹腔积液。遂决定行全麻下右侧附件切除术+左侧卵巢楔形切除术。手术操作：钳夹卵巢固有韧带，双极逐步电凝，剪断卵巢固有韧带。于输卵管峡部电凝，切断右侧输卵管，完全切除右侧附件。剪刀楔形切除左侧卵巢部分组织，双极电凝止血。标本分别置于取物袋中，取出。右侧附件送快速病理，病理回报右侧卵巢滤泡囊肿伴输卵管炎。生理盐水反复冲洗盆腔，查无活动性出血，术泰舒冲洗盆腔，置止血纱布于创面。清点纱布器械无误，放尽二氧化碳气体，切口以4.0可吸收线缝合。术中麻醉效果满意，出血约5 mL，尿管畅，尿液清亮。术后病理提示：(双侧卵巢)滤泡囊肿，其中右侧伴黄体出血并带少许输卵管组织慢性炎改变。(右侧输卵管)输卵管慢性炎伴充血，淤血。

术后情况：术后7 d患者出现高热，体温最高达39.7℃，出现咳嗽咳痰，痰色黄。急检血常规：超敏C反应蛋白>5 mg，c反应蛋白：51.31 mg/L，白细胞计数:12.49×109L-1，中性粒细胞数：9.95×109L-1。胸部CT示：右肺上叶炎性病变，病灶实变，双肺下叶透过度减低，右侧胸膜增厚。诊断为肺炎。予以氨溴索，痰热清化痰治疗，倍能，左氧氟沙星，血必净，热毒宁抗炎治疗12 d后，复查肺部CT提示右肺局限性肺炎，较12 d前明显好转。血常规：白细胞计数:4.72×109L-1，余未见明显异常。予以患者出院休息后进一步接受化疗治疗。

1.4 化学治疗患者出院休息70 d后，于2017年9月04日起进行化疗治疗，由于患者近日行肝肾功能测定提示r-谷氨酰转肽酶：80.3U/L.遂先给予患者天晴甘美，阿拓莫兰保肝治疗7 d患者肝功能测定恢复正常，后嘱患者口服苯海拉明，肌注地塞米松，首次给予紫杉醇30 mg静点，配合盐酸托烷司琼止呕，参芪扶正提升免疫力，患者无不良反应。后给予患者紫杉醇，卡铂进行化疗治疗。治疗3个周期，每周期间隔1个月。

1.5 治疗结果第1次化疗后复查，CA125:49.7 U/mL CA199:72.45 U/mL ；第2次化疗后复查，CA125:26.2 U/mL， CA199:30.45 U/mL ；第3次化疗后复查CA125:21.7 U/mL，CA199:24.45 U/mL。化疗期间复查影像学未见明显异常。末次复查超声所见：子宫前位，子宫体三径大小为47 mm×38 mm×44 mm，子宫形态规则，轮廓清晰，边缘规整，子宫基层回声欠均匀。子宫内膜显示厚约7.7 mm，内膜回声均匀.宫颈前后径为23 mm，宫颈回声均匀。左卵巢大小为31 mm×21 mm，其内可探及较大卵泡大小为18 mm×13 mm，右卵巢未探及，无盆腔积液。末次复查肿瘤标志物：CEA:2.19 ng/ml CA125:20.85 U/ml CA724:1.37 U/ml CA199：18.27 U/ml CA153:5.28U/ml。

1.6 随访目前随访患者12个月，未见复发与转移。肝功、肾功未见明显异常。现患者月经规律来潮5个周期，月经周期30-32 d，量正常，色红，无痛经，无血块。饮食、睡眠良好，未长期口服任何药物。现产后女婴19个月，一般情况良好，体质量11.6 kg，身高80 cm，头围46.4 cm，胸围47.1 cm，发育良好，未见明显异常。

2 讨论

GCT已知的危险因素包括肥胖，口服避孕药，以及家族癌症病史[6]。近来从细胞遗传角度讲，p53癌基因常在上皮癌中过度表达却在颗粒细胞瘤中并不活跃，但细胞遗传学研究显示12三体和染色体6q部分缺失在JGCT均有报道[7]。此外亦有文献提及，转化生长因子-β( transforming growth factor-βTGF-β) 信号通路可通过抑制细胞凋亡参与JGCT的肿瘤发生[8]。虽然近年来对于卵巢颗粒细胞瘤的病因及发病机制探讨火热，但目前仍无明确答案。JGCT的早期治疗具有较好的预后效果，但晚期可出现转移、复发等，危及生命。泰国曾报道：泰国36例JGCT患者，在卵巢恶性肿瘤中占5.8%，其临床分期Ⅰ-Ⅳ各为20,2,11,3例，并且早期的JGCT无显著特征，可见该疾病容易失去其最佳治疗时机。故而临床早期发现与确诊是JGCT治疗的关键。

临床表现是发现疾病的直观因素。AGCT多发，约占所有GCT的 95%，发病高峰年龄段为 50-55岁[9]。JGCT占所有GCT的5%，多发生于青春期及年轻女性[10]。少数颗粒细胞瘤患者并无症状而偶然发现，大多数患者均因腹腔或盆腔肿物及激素影响的症状而发现[2]。GCT可以分泌大量雌激素而影响不同年龄的患者有着不同的激素相关症状。对于幼年，青春期女孩过多雌激素分泌表现假性早熟并伴有腹部包块或腹痛及腹水。育龄期女子的月经紊乱，少数可出现女性男性化表现，约10%的患者会因为肿瘤破裂导致急腹症[11]。绝经后妇女，主要表现阴道仍柔软，子宫无萎缩现象，亦可出现子宫内膜不典型增生及癌变。此外，近年来有报道在男婴睾丸上也可发生JGCT[12]。本文患者为生育期女性，既往常表现为月经周期延长，偶发经期延长，患者自述偶有下腹部疼痛，但未予以重视。妊娠期间患者常伴有腰酸，除此无其他明显的异常临床表现，亦未见辅助检查明显异常。事实上，妊娠期超声影像检查中可能会发生胎儿会对病灶的遮挡，使疾病未能及时发现。也可能出现检查医生注意点集中在胎儿上，而未发现病灶。所以基于多种因素的存在，未能认定该患者明确的发病时间。

GCT虽存在其激素相关症状，但确切诊断主要依靠病理诊断。Call-Exner是颗粒细胞瘤比较有特征性的表现，JGCT镜下表现：瘤细胞大小均匀，胞质丰富，嗜酸性，有时呈多泡状，细胞核染色深，无AGCT的纵沟，核分裂象多见，常超过5/10个HPF，有一定特异性，细胞黄素化明显等。本文患者根据其临床症状及病理回报，确定诊断为右侧JGCT。

手术治疗：手术治疗是GCT的主要治疗手段。对于已有子女患者，肿瘤包膜完整的患者建议行全子宫及双附件切除术，特别是年龄偏大，肿瘤直径大于10 cm或双侧卵巢累积者行以上术式[2]。保守性手术，即作患侧肿物切除术者，仅限于幼女，未育女性，肿物包膜完整活动尚可，腹腔内及其他部位未发现转移病灶者。由于大部分JGCT患者是年轻人，有生育要求，因而多选择保留生育的手术方案[13]。

化疗是治疗GCT的有效手段。早期患者的化疗经全面手术分期确定的ⅠA 和ⅠB 期 G1-2 级上皮性卵巢癌患者预后很好，辅助化疗并无益处，G3和ⅠC 期患者，多数患者会接受以铂类药物为基础的辅助化疗，但对于ⅠA 和ⅠB 期的 G3患者，化疗是否有益尚有争议[20]。所有Ⅱ期患者都应接受辅助化疗。Ⅰ期患者通常使用 3-6 个疗程。JGCT常以紫杉醇，卡铂为主联合治疗。颗粒细胞瘤虽敏感于化学治疗，但化疗用药与时间的设计也是必不可少的。本文患者经评估后，虽为Ⅰ期肿瘤，但考虑患者首次术中曾出现术中肿物破裂情况，故对本患者行ⅠC 期治疗方案。对患者进行3个周期的化疗治疗。患者及家属表示知情同意，患者接受化疗后一般情况良好。

对于JGCT的预后，学者一直有不同看法，也有较强争议性。部分学者认为它是相对良性肿瘤，更多学者认为其为低中度恶性卵巢肿瘤，只不过其恶性程度低于一般卵巢肿瘤而已。虽然JGCT的预后影响因素学者们争议较多，但目前大多数认为，临床分期是影响JGCT患者预后最重要的因素。I 期患者的 5 年生存率为 90%-95% ，而晚期患者为 25%-50%[14]。其他可能影响JGCT患者预后的因素仅见零星报道，有待进一步证实，包括肿瘤破裂、发病年龄、肿瘤大小、有丝分裂指数和细胞异型性等[15]。有文献报道JGCT患者的病理分期通常为Ⅰ期，且肿瘤多局限于一个卵巢，大部分患者的预后良好[16]。本文患者符合该文献所述情况，目前随访该患者12个月肿瘤无复发，现患者一般状态良好，月经规律来潮5个周期，影像学复查未见明显异常。并且值得一提的是，本文患者所产下19个月大女婴，发育良好，目前未见异常。根据患者目前随访情况尚为乐观。但JGCTⅠ期的复发率虽低，却可能出现晚期复发[17]。 因此该患者及其产下女婴远期未来我们仍不能确定。在手术后的最初几年，必须每2-3个月随访一次，且长期随访亦很有必要[18，19]。

总之，JGCT是一种不很多见的临床疾病，该疾病相对隐匿不易发现与鉴别，易有延时诊断可能，从而影响患者预后甚至生命。故早期发现与治疗是应对该疾病的关键。本文通报道1例病例，回顾分析JGCT的相关文献，来提高对该疾病的进一步认识。尤其对于该病例的预后，我们在随访12个月中不仅获取患者本人目前预后良好的信息。同时我们还随访到患者产下女婴的发育情况良好。这对于少见的幼年型卵巢颗粒细胞瘤合并妊娠的临床情况，意义较大。但目前随访12个月，时间尚不超过复发期限。并且为个案病例，不足以说明问题。可目前该例患者给我们临床治疗该类疾病仍带来新的曙光。我们可期对于该类疾病早期的育龄期女性良好的预后和产下婴儿的健康发育，为日后临床年轻女性早期患者治疗提供更多的好的可能。