雷珠单抗联合中药治疗黄斑病变的研究进展

张恺，赵环宇

雷珠单抗（Ranicizumab）属于血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制剂，是目前治疗黄斑病变的一线药物。雷珠单抗治疗黄斑病变效果显著，但其需要注射使用，并通过多次给药维持效果，反复注射不仅增加患者发生视网膜出血、飞蚊症、白内障、眼内炎[1]的风险，而且高昂的费用也使得相当一部分患者难以承受。另外，单独应用雷珠单抗还存在水肿难退、治疗后1个月左右病症复发等问题。然而，中医对于黄斑病变有着传统且独到的认识，以现代医疗手段和思维方式重新审视中医传统治法治则针对黄斑病变的效果，也成为当代学者的一项重要的研究课题。当前，中西医结合在治疗眼科疾病尤其是黄斑病变已有广泛应用，且效果良好。笔者尝试按照黄斑病变的疾病分型，通过西医、中医对该病的认识，结合药物治疗机理等角度，对雷珠单抗联合中药复方治疗黄斑病变的情况进行概括，对其联合治疗的原理、特点、临床疗效做出总结，以期为黄斑病变的临床用药提供参考和进一步研究的思路。

脉络膜新生血管（choroidal neovascularizaion，CNV）又称视网膜下新生血管，主要病理过程为异常的脉络膜血管形成后，突破Bruch膜并在视网膜色素上皮或神经视网膜下增殖。目前认为CNV形成的原因可能与细胞因子的释放、炎症、脂代谢副产物异常积聚、供血不足等有关。湿性年龄相关性黄斑变性、病理性近视、中心性渗出性脉络膜视网膜病变等是黄斑部CNV发生的最常见原因。

1 湿性年龄相关性黄斑变性

湿性年龄相关性黄斑变性 （wet age-related macular degeneration，WAMD）,表现为黄斑部视网膜后极部出现CNV，引起视网膜出血、渗出，造成黄斑损害，视力下降。VEGF抑制剂是治疗WAMD的首选药物。Burak Simesek[2]研究了101只眼单独应用雷珠单抗3年的患者治疗情况，发现注射给药次数的增多与视力的改善不具有相关性，视力较好或较差的患者均未获得明显的视力变化，提示单一应用雷珠单抗对于WAMD的长期治疗效果不明显。

年龄相关性黄斑变性在中医理论中主要包括肝肾亏虚型、脾虚湿盛型、瘀血阻络型三种[3]。其病名首见于《证治准绳·杂病·七窍门》，曰：“视瞻昏渺证，谓目内外别无证候，但自视昏渺，蒙昧不清也……若人年五十以外而昏者，虽治不复光明”。

吴权龙[4]采用自制中药复方制剂散血明目片联合雷珠单抗眼内注射治疗WAMD，虽然实验组、雷珠单抗治疗组治疗后最佳矫正视力、黄斑视网膜厚度均有改善，但组间差异显著，单用雷珠单抗组不仅效果较弱，且视网膜渗漏一项无明显改善，据分析可能与患者不响应雷珠单抗、不适应抗VEGF类药物的治疗方式有关；而中药散血明目片具有活血化瘀、利水明目等作用，对于血管通透性具有改善作用，因而实验组出现较少的视网膜渗漏无明显变化情况。贺凤娇等[5]选用益气复明汤治疗WAMD，凭借其方剂补肝肾、益精血、活血祛瘀、健脾利湿等功效，促进患者黄斑部渗出以及水肿的吸收，改善视网膜黄斑部的功能。在雷珠单抗单用有效的前提下，益气复明汤与雷珠单抗联合给药组的效果相对于单用组，在总治疗有效率、黄斑中心凹视网膜厚度改善等方面均有显著提高。

2 病理性近视

病理性近视（pathologic myopia，PM）患者屈光度通常大于-6.0 D且眼轴进行性变长，伴有视网膜色素上皮层萎缩、脉络膜新生血管、视网膜出血、视网膜脱离等病理性表现。据统计，5.2%～10.3%的PM会伴发严重威胁视力的CNV[6]。病理性近视继发脉络膜新生血管（PM-CNV）的发病机制目前尚不明确，主要包括机械牵拉作用、血流动力学改变及遗传学因素三大理论。

张红等[7]认为，无论是否伴有CNV的病理性近视黄斑出血均为虚证，且以肝肾阴虚为主。肝血肾精亏虚，目失所养，肝郁脾虚，津液运化不利，积聚成痰，痰瘀互结，邪阻而生败络（相当于CNV产生），治以补肾益精、养血活血。

近年来，一些学者按补肾益精之法，利用驻景方加减治疗PM-CNV，获得了较好的临床效果。驻景方主药枸杞子、菟丝子、五味子、车前子、熟地等均为补肝滋肾益精之药，恰应肝肾精血亏虚之证。刘彦江[8]、刘莉[9]选择驻景方加减配合雷珠单抗治疗PM-CNV，延缓了病情发展及病变反复次数，实验结果显示，中药组方的联合给药使VEGF的表达相对于单用组进一步下降，且联用组无明显不良反应。

此外，依照养血活血治则，使用具有活血化瘀作用的经典方血府逐瘀汤与雷珠单抗联合应用[10]，对PM-CNV同样获得良好的治疗效果。

3 中心性渗出性脉络膜视网膜病变

中心性渗出性脉络膜视网膜病变是一种好发于黄斑区的特发性渗出性病变，为局限于黄斑部或其附近的脉络膜视网膜非特异性肉芽肿性炎症，多发于中青年人群。该病自然病程长，形成的黄斑区纤维瘢痕会造成中心视力永久损害。

中医学认为，本病病因多与肝气郁结，湿热内蕴，痰湿化热有关，治以疏肝解郁，健脾利水化痰为原则，临床证型主要包括热邪入络型、肝郁化火型、阴虚火旺型三种。其中，病程前期多表现为实证、热证，病程后期多表现为虚中夹实和肝肾阴虚证[11]。

张丽[12]选用具有活血作用的复方血栓通胶囊联合雷珠单抗应用于试验组，连续治疗3个月后，试验组最佳矫正视力、黄斑视网膜厚度、黄斑区出血、渗出、水肿等情况均优于单一给药，具有统计学意义。

4 糖尿病性黄斑水肿

由糖尿病引起的黄斑水肿为糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME），现已成为发达国家20～64岁工作人群最主要的致盲原因。此类疾病病理机制复杂，目前主流观点认为由视网膜血管内皮细胞屏障功能损害引起，其中VEGF是导致血-视网膜屏障破坏的最主要因素。在过去的10年中，抗VEGF药物用于黄斑病变已在广泛研究中被证实有效[13]，此类药物通过抑制炎症介质的释放、降低视网膜血管通透性、保护血-视网膜屏障而发挥疗效。最常用抗VEGF药物就是雷珠单抗，其适用于DME伴中度视力障碍的患者[14]。

DME在中医学属“消渴兼证”“内障水肿”[15]“视瞻有色”[16]范畴，多与气虚、气血瘀滞，水湿凝聚有关，气虚则推动血液无力，血行缓慢，终致脉络瘀阻而形成血瘀[17]；血不利则为水，气虚则血滞水停，形成水肿，最终导致视力降低。

根据现代医学与中医学的不同认识，雷珠单抗联合中药治疗DME时，中药多采用益气、活血、利水、健脾功效的复方。庞凤等[18]采用益气活血利湿汤（由黄芪、丹参、桃仁、红花等13味药物组成）联合雷珠单抗玻璃体腔注射治疗DME。其中，雷珠单抗通过抑制VEGF，起到降低血管通透性、消除水肿的作用。另一方面，益气活血利湿汤则具有益气活血化瘀，健脾利湿的功效，可增加眼部血流，改善水湿积聚导致的黄斑水肿，促进视网膜功能的恢复。实验结果证明，两种药物的联用对于视力、黄斑荧光渗漏率、视网膜血液循环、视网膜厚度的改善相比对照组有显著效果。陶荣三等[19]认为，DME多为本虚标实，患者通常具有脾虚气弱，兼有血瘀之症，故应采用健脾益气、活血化瘀、利水消肿之法。观察组服用益气活血利水方（由黄芪、党参、白术、当归等组成）随症加减联合雷珠单抗及激光光凝治疗DME，具有改善和稳定视力、减轻或消除黄斑水肿、防止黄斑水肿复发之效，同时还可以减少雷珠单抗用药次数，避免注射给药的潜在风险。另外，首个治疗糖尿病视网膜病变的中药新药芪明颗粒，具有滋阴补血、补气益中、生津止渴、养肝明目等功效[20]，与常用的联用中药复方相比更注重补益效果，研究表明芪明颗粒对黄斑水肿具有改善作用。肖强[21]、殷莉等[22]比较了芪明颗粒联合雷珠单抗给药组与单用雷珠单抗对DME的治疗作用，证明联用产生协同效果，且白细胞介素-6、VEGF、色素上皮衍生因子等血清细胞因子指标显著优于对照组。宋莉等[23]采用益气聪明汤加味联合雷珠单抗治疗DME时，并未采用传统的渗水利湿之法，而是注重调肝脾，补肝肾，改善气血不足，以调理机体平衡达到局部治疗的目的。实验结果显示，联合给药的效果最佳，对于恢复视力、改善水肿、延迟复发均有积极效果。

5 视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿

视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是一种发病率仅低于糖尿病视网膜病变的常见致盲性眼底血管病变[24]，常继发黄斑水肿，且可造成严重的视力损伤，病理机制可能为血管阻塞导致血管压力增大，视网膜组织微循环障碍，最终导致VEGF表达量增高。

RVO继发黄斑水肿在中医理论中接近于“络损暴盲”“视瞻昏渺”“内障水肿”之证。中药复方治疗该类病症，以活血、化瘀通络为主，同时配伍利水、健脾类药物改善水肿。

宫俊芳等[25]采用疏血通注射液联合玻璃体腔内注射雷珠单抗、激光光凝治疗RVO继发黄斑水肿，可有效降低黄斑中心凹厚度，视力改善情况优于未使用中药复方的对照组，且安全性高。复方丹参注射液具有活血化瘀、通脉养心等功效。现代研究表明，其具有加快血流速度、清除氧自由基、改善微循环、减少血小板聚集等作用。陆秉文[26]冯亚兰等[27]采用雷珠单抗玻璃体腔注射联合复方丹参静脉滴注治疗RVO继发黄斑水肿，其中，复方丹参静脉滴注能够进一步抑制VEGF因子上调，有效减少了雷珠单抗注射次数。陶荣三等[28]认为具有活血化瘀功效的加味四物汤可改善血管阻塞，具有利水消肿的五苓散可消除黄斑水肿，两组方联用，针对RVO继发黄斑水肿具有标本同治的效果。实验结果表明加味四物汤合五苓散加减组合雷珠单抗给药，长期疗效稳定，复发率低。姚月蓉[29]认为黄斑水肿源于水湿积聚，采用经验方培土消水方联合雷珠单抗及激光治疗RVO继发黄斑水肿，与单用雷珠单抗组相比，治疗后最佳矫正视力、黄斑中心凹厚度等项目得到显著改善。

6 小结

黄斑病症复发率较高，鉴于参与发病的多种因子影响，雷珠单抗与多种治疗方式相组合可能有一定协同作用，但也存在一系列的问题，如激光是常用的联合治疗手段，但其不能改善黄斑的微循环，也无法根治水肿，还会造成永久破坏性视力伤害；曲安奈德的使用易产生眼压升高、白内障、眼内炎等问题，与雷珠单抗联用往往增加不良反应发生的风险。与上述情况相比，中药与雷珠单抗联用，不仅有效降低雷珠单抗长期注射给药的高风险、高成本，在降低复发率、改善视力与水肿情况、维持治疗效果、延迟复发、减少并发症等方面，也弥补了上述治疗方式的不足。

目前雷珠单抗联合中药治疗黄斑疾病的相关文献数量尚属有限，特别是与中药提取物联用的文献偏少，存在实验研究样本数量小、研究周期短、缺乏以中药作为对照组的实验数据，后续疗效尚不明确等问题，难以形成统一的严谨的治疗方案，临床实际应用仍以辅助治疗为主。因此，雷珠单抗联合中药治疗黄斑病变仍应进行长期、大样本量的应用研究，同时提供随机对照试验证实效果，以期为黄斑病变提供更好的治疗方案。